2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）
“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新终点，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。
下面向大家介绍大会主会场第4时段内容：Balancing benefits and risks in 2024 throughout life
主题演讲1: Jak 抑制剂 - 它们都一样吗？
讲者：Sebastian Zeissig (德国)
Sebastian Zeissig (德国)
Janus 激酶 (JAK) 是由四种激酶组成的家族，参与多种细胞因子的信号传导，在 IBD 中发挥关键作用。因此，JAK 抑制剂已成为 IBD 治疗的重要手段。
一、JAK-STAT炎症信号通路
JAK-STAT信号通路广泛参与调节人体免疫和炎症反应。Janus 激酶 (JAK) 是一个由4种激酶组成的家族，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
通过不同的激酶组合，JAK-STAT信号通路直接参与调控下游多种不同的细胞因子（IL-6、IFNα、IL-4、IL-15等），分别调节全身炎症反应、固有免疫反应、淋巴细胞增殖和体内平衡、固有抗病毒防御、红细胞和血小板生成等。
围绕JAK激酶家族，目前已经开发了多种药物用于治疗多种自身免疫性疾病、炎症性疾病和过敏性疾病。这些药物包括：
JAK1选择性抑制剂 Tyk2选择性抑制剂 JAK3选择性抑制剂 广泛性JAK抑制剂
针对克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，目前已经批准了Tofacitinib、Filgotinib、Upadacitinib用于临床治疗。此外，还有5个分子正在II期或III期临床研发阶段。
二、 不同JAK抑制剂: 药效选择性有差异吗？
临床前体外实验数据显示，不同JAK抑制剂的对4种JAK激酶药物选择性存在药效学差异。几种选择性JAK抑制剂对JAK1、JAK2、JAK3、TYK2的半数抑制浓度(IC50[nM])存在数倍-数百倍的差异。
这种JAK活性抑制药物浓度的差异，是不同JAK抑制剂靶点特异性的药效学基础。
进一步体外研究数据也证实，不同JAK抑制剂对于下游信号通路（例如IL-6、GM-CSF和IFNα）的调节作用，也表现出明显的特异性。
三、不同JAK抑制剂: IBD疗效有差异吗？
目前JAK抑制剂在UC的疗效数据较多。2022年一项系统回顾和网络荟萃分析研究显示，Upadacitinib(乌帕替尼)治疗UC的临床缓解和内镜缓解率，似乎高于Filgotinib和Tofacitinib。
在CD治疗方面，Upadacitinib(乌帕替尼)III期研究数据显示，12周诱导临床缓解率约50%，内镜缓解率约40%。维持治疗52周也具有良好的疗效，高剂量（30mg）维持效果显著优于低剂量（15mg）。
此外，Filgotinib也发布了CD III期研究数据，但在诱导期（第10周）未达到临床缓解的显著改善(对比安慰剂)，维持治疗第58周时高剂量组(200mg)表现出临床应答和缓解的显著改善。
Tofacitinib治疗CD的数据较少，目前仅有II期的随机对照试验数据。无论5mg还是10mg剂量组，似乎未表现出8周和26周的显著改善。但鉴于研究样本量较小，仍有待于III期研究的验证。
四、不同JAK抑制剂: 安全性有差异吗？
目前已证实，JAK信号通路与潜在的不良事件存在密切关系，而且影响全身各器官。
目前发现JAK信号通路安全风险如下：
肾脏与肌肉：JAK1/STAT3通路导致血清肌酐水平升高 感染：带状疱疹和口囊性疱疹感染 心血管影响：血栓栓塞事件 代谢影响：低密度脂蛋白(LDL) 和高密度脂蛋白(HDl)水平升高 血液系统: 血细胞减少(用药期间需要监测血红蛋白、淋巴细胞、全血细胞计数) 肝脏代谢：转氨酶升高（用药期间需监测AST和ALT水平）
1. 疱疹病毒感染
2023年一项荟萃分析研究评估了不同IBD药物随机对照试验(RCT)的安全性数据，结果显示：
所有JAK抑制剂感染与带状疱疹的风险均显著增加，整体风险增加4.78倍。如果以维得利珠单抗作为标准，Upadacitinib(乌帕替尼)带状疱疹风险为9.18倍，Tofacitinib风险为4.71倍，Filgotinib风险为1.61倍。
2. 心血管与血栓风险:
JAK抑制剂被认为心血管与血栓风险升高，其中Tofacitinib相关安全性数据较多，先前在治疗类风湿关节炎(RA)患者群体长达4年的随机、开放标签、安全性上市研究，的确观察到了心血管与血栓风险上升。
据此，欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）认定Tofacitinib会增加重大心血管事件、恶性肿瘤、静脉血栓、严重感染和死亡风险。而且这些安全性认定包括所有已经获批治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂（包括乌帕替尼和Filgotinib）。
因此，欧洲药监局对JAK抑制剂的使用做出限制，对于以下患者，只有在没有其它可选治疗方案的情况下，才可谨慎使用 JAK 抑制剂：
年满65岁或以上的患者 严重心血管疾病的风险增加的患者 吸烟或过去长期吸烟的患者 患癌症的风险增加的患者 对于有其他静脉血栓栓塞危险因素的患者
对比不同JAK抑制剂的重大心血管事件(MACE)和血栓事件，目前II期和III期临床试验数据来看（以“事件数/100患者年”计算），乌帕替尼、Tofacitinib和Filgotinib处于相似的风险水平。
3. JAK抑制剂与恶性肿瘤
2023年发表的药物安全性荟萃分析，纳入62项RCT试验和16项长期随访研究数据（JAK抑制剂药物暴露共计82366患者-年），结果显示JAK抑制剂治疗患者恶性肿瘤风险有所提高，肿瘤风险显著高于TNF药物（增加1.63倍）。
五、总结: 不同JAK抑制剂-相似还是不同？
不同JAK抑制剂，在抑制JAK信号通路和下游细胞因子方面有所不同；
基于UC临床试验数据的荟萃分析表明，Upadacitinib(乌帕替尼)的疗效似乎优于Tofacitinib 和Filgotinib；
在克罗恩病中，（仅）乌帕替尼（到目前为止）在III期临床试验中被证明有效；
严重感染风险方面，乌帕替尼和Tofacitinib的带状疱疹再激活风险似乎比Filgotinib更高
在IBD研究中，JAK抑制剂恶性肿瘤和重大心血管事件的风险增加，但绝对发生率较低，不同JAK抑制剂之间没有明显差异
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主题演讲2: 临床视角-IBD患者的虚弱
讲者：Jonas Halfvarson (瑞典)
在老年患者中诊断炎症性肠病（IBD）变得越来越普遍。虚弱在很多情况下是一种主观感受，那么究竟什么是虚弱？
虚弱被认为是生理储备的丧失，是对压力源脆弱性增加的一种与衰老相关的综合征，可导致生理状态（实际年龄≠生理年龄）迅速下降
虚弱患者通常表现为症状负担加重（包括虚弱和疲劳）、治疗复杂性以及对药物和手术干预的耐受性降低
虚弱与老年患者的许多不良临床结局相关，包括住院、跌倒、住院和死亡率。
随着更有效的治疗方法和疾病死亡率的降低，患有 IBD 的老年人数也在增加。因此，了解老年 IBD 患者的老年概念非常重要。
除了年龄和合并症之外，虚弱越来越被认为是影响患者健康和老年人不良结果风险的关键病症。
衰弱是多种生理系统中与年龄相关的衰退，导致对健康相关变化的脆弱性，但与实际年龄没有线性关系。
当前尚没有定义IBD患者虚弱的“金标准”，临床实践中虚弱被定义为：满足以下精力受损表现3/5即判断为虚弱:
无意识的体重减轻 自我报告的疲惫 虚弱（握力显著下降） 步行速度慢 体力活动少
由于 IBD 具有慢性和全身性的性质，这种情况与 IBD 特别相关。据报道，患有 IBD 的老年人，比普通人群中的相应个体更容易出现虚弱症状。
对于 IBD 患者来说，这种虚弱的情况与不良健康结果的风险增加有关，包括入院、不良治疗结局和死亡。
在虚弱IBD 患者中使用免疫抑制疗法会增加感染和其他并发症的易感性，使体弱患者的临床情况进一步复杂化。
因此，评估虚弱对于IBD患者风险分层和治疗决策很重要。
当前，IBD虚弱的概念仍在不断发展，正在进行的研究有助于更好地了解虚弱对于患者疾病和生活的影响，评估不同阶段IBD患者的虚弱发生率，探索管理虚弱的最佳临床实践。
随着患者群体的老龄化和治疗方案数量的增加，识别和解决虚弱问题在 IBD 治疗中将变得越来越重要。
更好地了解虚弱与 IBD 不同疗法之间的关系，有可能改善老年 IBD 患者的生活质量和整体健康状况。
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口头报告1: 口服瑞特替尼和布瑞替尼治疗中重度活动性克罗恩病: PIZZICATO研究数据
讲者：Séverine Vermeire (比利时鲁汶大学)
当前，正在开展一项口服 Ritlecitinib（RIT；JAK3/TEC家族激酶抑制剂）和 Brepocitinib（BRE；TYK2/JAK1抑制剂）为期64周的2a期随机、双盲研究（PIZZICATO) ，评估上述药物治疗中重度活动性克罗恩病 (CD)的疗效和安全性。
这里报告该研究12周诱导期的有效性和安全性结果。
该研究纳入经内镜确认的活动性成年CD患者，CD简单内镜评分 (SES-CD) ≥7或孤立性回肠病变SES-CD≥4，且平均每日稀便频率 (SF) ≥2.5 或每日腹痛(AP) ≥2.0。
患者被随机分为 RIT 200 mg 每日一次（QD）持续8周，然后50 mg QD持续 4 周，并以 2:1 的比例匹配安慰剂患者。或BRE 60 mg QD持续12周，并以2:1的比例匹配安慰剂患者。
主要疗效终点是第12周、临床缓解（CDAI<150）、临床应答（CDAI下降＞100）、PRO缓解（腹痛或稀便减少≥30%）和PRO缓解（SF评分≤1.5且AP评分≤1）。
此外还评估了治疗期间的安全性。
研究共纳入244名患者，被随机分配并接受RIT、BRE或安慰剂诱导治疗。
结果显示与安慰剂相比，口服RIT 200/50 mg QD和BRE 60 mg治疗第12周时达到内镜改善（SES-CD）的比例显著更高。
RIT治疗8周和12周，观察到临床应答、临床缓解、PRO改善（腹痛和稀便）率均显著高于安慰剂。
BRE治疗12周，观察到临床应答、临床缓解、PRO改善（腹痛和稀便）率显著高于安慰剂。
RIT和BRE治疗组中大多数出现的不良事件（TEAE）均为轻度或中度。每组均有 1 例出现疱疹感染，RIT 组有 1 例出现严重感染，BRE 组有 2 例出现严重感染。
没有发生死亡或恶性肿瘤。RIT没有发生血栓栓塞或心血管事件，但BRE患者中出现一例肺栓塞不良事件。没有发现具有临床意义的实验室观察结果。
总之，这项II期研究中RIT 和 BRE 均在诱导期达到了主要疗效终点，与安慰剂相比临床改善显著，其他有意义的疗效终点也表现出相似的结果。
此外，RIT 和 BRE 具有可接受的安全性和耐受性，与之前的研究数据一致。
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口头报告2: 乌帕替尼治疗中重度活动性克罗恩病患者的长期疗效和安全性结果: U-ENDURE延长期数据
讲者：Geert D'Haens (荷兰阿姆斯特丹大学)
Upadacitinib (UPA) 是一种口服 Janus 激酶抑制剂，被批准用于治疗中度至重度活动性克罗恩病 (CD)。
U-ENDURE 维持研究和长期扩展 (LTE)研究，评估了UPA 维持治疗的长期疗效和安全性。
在此报告U-ENDURE LTE的研究结果。
完成U-ENDURE 52 周维持期研究的患者，有资格参加延长期(LTE)观察并继续之前治疗方案（安慰剂 [PBO]、UPA 15 mg [UPA15] 每日一次 [QD] 或 UPA 30 mg [UPA30] QD）。
延长期评估48周的临床应答、临床缓解、内镜应答、内镜缓解以及高敏C反应蛋白 (hs-CRP) 和粪钙卫蛋白 (FCP)水平。
从维持研究的第 0 周到 LTE 第 204 周（截止日期2023年8 月1日），对所有患者进行安全性评估。
在延长观察期开始（第0周）时，安慰剂、UPA15 和 UPA30组CD患者临床缓解（基于SF/APS）率分别为 73.0%、78.3% 和 80.3%。
CDAI临床缓解率（安慰剂组75.3%、UPA15组81.3%、UPA30组80.9%）和临床应答（安慰剂组79.5%、UPA15组84.9%、UPA30组84.4%）也报告了类似的比例。
各组患者延长期第48周临床缓解率保持稳定。
延长观察期开始（第0周）时，内镜应答率（安慰剂组32.9%、UPA15组59.6%、UPA30组66.5%）和内镜缓解率（安慰剂组27.8%、UPA15组42.4%、UPA30组47.3%）。继续使用UPA 治疗的患者可以持续到第48周，而安慰剂组患者内镜改善和缓解率降低。
UPA治疗的严重不良事件 (AE) 和严重 AE 较低，UPA 和安慰剂之间大多数特别关注的 AE 发生率相似。
但需要注意的是，接受UPA治疗的患者出现带状疱疹、胃肠道穿孔、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、肌酸磷酸激酶升高和肝脏疾病的比例高于安慰剂。
在完成延长期观察第48周的CD患者中，经过UPA 2年多的治疗后观察到临床和内镜改善的持续疗效，同时CD患者保持总体积极的安全性。
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口头报告3: 探索 NUDT15 药物遗传学检测在临床实践中的潜在作用: 英国IBD Bioresource研究
讲者：Christopher Roberts (英国)
之前的研究显示，炎症性肠病（IBD）且有硫嘌呤诱导的骨髓抑制（TIM）病史的患者存在NUDT15相关基因变异。
但先前的研究方法容易受到回忆偏差的限制，会影响针对NUDT15相关基因变异临床价值的理解，而这些是决定临床实践中是否应开展NUDT15基因检测的关键。
为此，英国 (UK) 国家健康研究所 (NIHR) IBD Bioresource允许研究人员进行基因组变异人群研究，以克服既往的研究偏倚。
使用“集中反向表型分析”方法，研究人员试图分析NUDT15基因变异IBD患者的6个月累积骨髓抑制风险。
研究人员从全外显子组测序数据中识别病例和对照。病例包括所有具有功能丧失NUDT15变体患者。根据NUDT15和TPMT的基因野生型携带情况选择对照受试者，并进行种族匹配。
主要评估指标是硫嘌呤治疗后发生骨髓抑制（TIM）的时间。
骨髓抑制定义为白细胞计数 (WCC) <3.5x10 9 /L 或中性粒细胞计数 <2.0x10 9 /L，发生在达到最大硫嘌呤剂量后六个月内，或在没有血液检测结果的情况下，且由于骨髓抑制而降低硫嘌呤药物剂量或停药。
严重骨髓抑制定义为WCC <2.5x10 9 /L或中性粒细胞计数<1.0x10 9 /L，决定减少硫嘌呤剂量或停止使用。
研究人员使用全外显子组序列数据筛选了英国 NIHR IBD Bioresource招募的 23,082 名患者，并鉴定了 451 名患有NUDT15功能丧失基因变异的患者。
我们根据种族将这些患者与 916 名对照者进行匹配。总体而言，1.3%白人和 11.7%南亚人群携带NUDT15变异等位基因。病例和对照组的中位体重调整最大硫嘌呤剂量分别为 1.78 和 1.79 mg/kg/天。
分析结果显示，NUDT15基因变异患者接受硫嘌呤治疗后发生骨髓抑制的时间显著较短。
NUDT15基因变异患者发生骨髓抑制、严重骨髓抑制和住院的风险也更高。
临床建议：
在东亚和南亚进行IBD患者 NUDT15 检测 欧洲人对NUDT15检测的健康经济性评价正在进行中 同时进行 NUDT15 和 TPMT 基因检测和分型
NUDT15基因型与药物剂量建议：
野生型NUDT15和TPMT：巯嘌呤剂量2.0-2.5 mg/kg/天 NUDT15杂合子突变：巯嘌呤剂量减少 50%，或使用其它替代疗法 NUDT15 突变纯合子：避免使用巯嘌呤 NUDT15 和 TPMT 均为杂合子突变：避免使用巯嘌呤
总之，这项研究显示NUDT15功能缺失性基因变异的患者，硫嘌呤治疗后出现骨髓抑制的时间明显缩短。
在临床实践中常规进行NUDT15基因检测之前，需要进一步分析NUDT15基因检测的成本效益
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“IBD学术情报官”正在深入报道此次ECCO会议的具体内容，下篇内容预告：[ECCO’24] IBD愈合可视化。敬请大家跟随“情报官“的视角，一起体验2024 ECCO的盛况。
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（本文仅供个人学习）
