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生物制剂和小分子药物治疗溃疡性直肠炎: 比利时多中心队列研究
文献来源: Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan;22(1):154-163.e3
众所周知，溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性结肠炎症性疾病，病变主要在肠粘膜。
根据蒙特利尔分类，UC根据疾病程度分为：
直肠型（E1, 炎症局限于直肠） 左半结肠型（E2，炎症局限于脾曲远端结肠） 广泛性结肠型（E3，炎症延伸至脾曲近端）
流行病学研究数据表明，大约25%-55% 的 UC 患者在诊断时表现为直肠炎(E1)。
虽然在直肠炎患者病变只影响一小段结肠，但可能会造成显著的不适症状，例如：大便频率增加、里急后重、尿急、尿失禁和直肠出血，对生活质量有很大影响。
此外，直肠炎控制不佳可能会造成UC病变扩展至更大范围，结肠切除手术风险更高。因此充分控制炎症至关重要。
直肠炎经典治疗药物，包括局部5-氨基水杨酸（5-ASA）和皮质激素栓剂，必要时与口服制剂联合治疗。但仍然有1/3的直肠炎患者对上述治疗无效。
随着强有力的生物制剂开始用于UC治疗，越来越多的研究证据也支持生物制剂治疗UC的有效性和安全性。
在临床实践中，生物制剂等先进疗法不仅治疗广泛型UC的患者，同时也用于直肠炎治疗（肛缘15厘米以下的炎症），但直肠炎患者通常被排除在临床试验之外。
最近发表系统文献综述，尚没有随机对照试验来分析生物制剂等先进疗法对直肠炎的效果。
迄今为止，只有 3 项小型观察性研究描述了抗-TNF和维得利珠单抗治疗直肠炎的效果，基于不同的疗效定义，缓解率在42%-69%之间。
因此，有必要开展一项回顾性全国多中心队列研究，以评估不同生物制剂和JAK小分子药物治疗直肠炎的短期和长期疗效。
存在的问题:
目前已经有多种先进疗法（生物制剂或小分子药物），被批准用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎。
这些药物的临床试验通常会排除直肠炎患者，因此缺乏上述药物治疗直肠炎的证据。
因此，需要启动真实世界研究评估生物制剂治疗溃疡性直肠炎（Ulcerative Proctitis）患者的疗效和安全性。
这项研究有什么新发现:
这是一项多中心回顾性队列研究，连续纳入活动性溃疡性直肠炎（定义为：Mayo内镜评分≥2，直肠炎症15 cm）患者，传统药物治疗失败后启动先进治疗。
主要评价终点，是短期无激素临床缓解（Mayo评分≤2，且无子评分>1）。
此外，还评估了药物治疗的持久性，以及维持缓解无复发和无结肠切除手术的持续时间。
研究共纳入167 例溃疡性直肠炎患者，女性占52.0%，中位年龄41.0岁，82.0%之前未使用过生物制剂治疗。
临床记录上述167例患者共接受了223阶段先进疗法治疗，其中维得利珠单抗99例，阿达木单抗38例、英夫利西单抗54例，戈利木单抗14例、托法替尼9例、乌司奴单抗9例。
分析结果显示，上述生物制剂和托法替尼治疗后，无激素临床缓解率36.3%。
多因素分析结果显示，与其他药物相比，维得利珠单抗治疗后无激素临床缓解率显著更高（P=0.001）。
此外，未接受过生物制剂治疗(Bio-Naive)患者 (P=0.001）、内镜下中度患者（P=0.002）和BMI体重指数<25患者（P=0.018），无激素临床缓解率更高。
在维持治疗和缓解持久性方面，维得利珠单抗治疗（P<0.001）和病程较短（P=0.006）的患者，缓解持久性显著更高。
安全性方面，没有观察到生物制剂治疗溃疡性直肠炎患者存在新的安全信号。
总之，这项研究显示生物制剂治疗局限于直肠的溃疡性结肠炎患者是有效和安全的，维得利珠单抗对直肠炎可能有更好的治疗结果。
未来应考虑将直肠型UC患者纳入生物制剂和小分子药物临床试验。
启示和影响
这项真实世界多中心研究显示，生物制剂等先进疗法治疗溃疡性直肠炎后，36.3%患者达到短期无激素缓解的主要终点，尤其是之前未使用过生物制剂的患者无激素缓解率高达44.5%。
上述疗效数据，与先前生物制剂治疗中重度溃疡性结肠炎的随机对照试验数据相当。
然而，与迄今为止在溃疡性直肠炎患者中进行的3项较小的观察性研究相比，这项研究的缓解率略低，可能是由于疗效标准更严格（无激素临床缓解）和相对较短评估时间（8-20 周）。
这项研究结果，支持未来将直肠炎患者纳入中重度UC的临床试验。
与其他生物制剂和JAK抑制剂相比，观察到维得利珠单抗治疗溃疡性直肠炎疗效更好、持续缓解时间更长。
迄今为止，UC患者中仅开展了1项“头对头”药物试验（VARSITY研究），比较了维得利珠单抗与阿达木单抗的疗效。结果显示治疗第52周时，维得利珠单抗的临床缓解率显著高于阿达木单抗（31.3% vs 22.5%）。
这项研究发现，维得利珠单抗与直肠炎短期无激素缓解独立相关，无论是整体患者和Bio-naive患者都一样。
先前的研究提示影响生物制剂UC疗效的因素，例如：年龄较小、病程较长、疾病更严重、病变范围更广和肠外表现。但这项研究只观察到病程较长的患者，治疗持久性降低。
另一个值得注意的发现是，体重指数BMI较高的患者生物制剂治疗后短期和长期结果更差。体重与肥胖对UC直肠炎病程的影响，值得未来进一步探讨。
在中位随访46.2个月期间，只有10例患者观察到严重不良事件。这提示生物制剂治疗溃疡性直肠炎患者，至少与广泛UC具有相同的安全性。
总之这项多中心回顾性研究表明，生物制剂是溃疡性直肠炎患者有效且安全的治疗选择。
未来应考虑将直肠炎患者纳入随机对照试验中，产生更多相关研究数据指导临床实践。
（本文仅供个人学习）
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