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线索藏在基质中: 纤维狭窄性克罗恩病的分子机制
文献来源: Gut. 2024 Jun 6;73(7):1045-1046
这是临床实践中遇到的常见问题，目前还缺乏针对性的药物治疗CD肠道狭窄。
CD狭窄通常表现为肠梗阻症状、狭窄影像学表现，狭窄通常（但不限于）发生在末端回肠或回盲瓣部位。
CD狭窄具有特定的组织病理学特征，例如过多的细胞外基质沉积导致的黏膜下纤维化、纤维肌增生、慢性透壁炎症和上皮样肉芽肿，这些通常与切除标本中的爬行脂肪相关。
出现爬行脂肪部分原因是粘膜相关肠道细菌的易位，以及纤连蛋白介导附近肠壁肌肉细胞的病理性变化。
既往的研究提示，TGFβ、IL-1、IL-6和IL-36等细胞因子可促进肠道纤维化，而干扰素 γ具有抗纤维化作用。
目前CD狭窄的主要治疗方法是内镜下球囊扩张术或手术治疗（狭窄成形术或切除术），治疗方式主要根据狭窄长度、症状严重程度、黏膜表现和其他并发症。
对于CD狭窄患者，免疫抑制疗法（例如免疫抑制剂、生物制剂）的疗效证据并不那么令人信服，并不能成为内镜或手术治疗的替代方案。
因此，加强研究了解狭窄克罗恩病中纤维化的生物学机制，可能有助于克服CD狭窄领域的两大挑战：
目前缺乏预测复杂病程的生物标志物，例如肠纤维化和狭窄; 无法用选择性靶向药物，来预防或逆转肠纤维化或狭窄性病变;
为了解决这些未满足的治疗需求，研究人员正在使用最新的技术分析CD狭窄病变中的细胞学变化。
先前研究人员利用狭窄切除手术标本，通过单细胞RNA测序揭示了狭窄组织中成纤维细胞异质性，表明这些细胞分泌钙粘蛋白-11促进肠纤维化，这可能是炎症向纤维化发展的潜在机制。
近期出版的学术期刊《Gut》，发表了Lin和Wang等人关于狭窄性CD细胞组成的最新研究成果。
研究者使用液相色谱法结合质谱法和几种脱细胞方案，分析了CD患者（与健康对照组或溃疡性结肠炎患者对照）肠道组织样本的细胞组成。
分析发现乳脂球-表皮生长因子8（MFGE8）在CD狭窄组织的基质中大量积累。
研究人员利用小鼠纤维化模型中证实，MFGE8可以通过降低基质蛋白表达调节肠道肌成纤维细胞抗纤维化作用。
使用MFGE8刺激的健康和CD患者原代人肠肌成纤维细胞后，批量RNA测序和生化研究表明，黏着斑激酶（FAK）和整合素αvβ5存在不同的转录反应，并且观察到FAK激酶和整合素αvβ5影响基质蛋白表达。
这些发现可用于开发新的治疗策略，潜在治疗狭窄性克罗恩病。
目前，新型抗纤维化药物研发速率落后于IBD其他抗炎疗法。主要原因在于基础研究成果难以转化为治疗药物，而且缺乏肠道狭窄相关临床试验终点的定义。
之前一项多中心IIa期临床试验评估IL-36受体抑制剂spesolimab治疗纤维狭窄性CD，但该试验最终因为研究设计导致的患者招募问题而被迫中止。
另一项正在进行的IIb期临床试验评估了 靶向TL1A单克隆抗体（TEV-48574）在中重度CD（和溃疡性结肠炎）的疗效和抗纤维化作用。
近期，多学科研究者正在合作为克罗恩病狭窄制定标准化的诊断和临床试验相关终点，这将有助于在该领域进行临床试验。
最近的研究进展不仅激发了人们对控制IBD肠纤维化分子机制的兴趣，而且也带来了新的希望，通过临床研究转化未CD狭窄治疗药物。
例如，近期启动了一项针对狭窄性克罗恩病患者的对照临床试验，探索内镜下局部注射MFGE8的治疗效果。
新的研究不仅为解决狭窄性CD带来了新的希望，而且可能转化为其他纤维化疾病（如肝脏纤维化）的治疗方案，这些疾病同样缺乏治疗药物。
热切期待在这一领域不断推进的研究进展，为改善狭窄性克罗恩病和其它纤维化疾病提供新的治疗方案。
（本文仅供个人学习）
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