40年长期观察数据: 克罗恩病术后治疗方案变迁以及长期再手术风险

克罗恩病（CD）是一种慢性肠道炎症疾病，病程反复发作。

持续且不受控制的肠道炎症，会造成肠道进展行结构损伤，导致狭窄活穿透性并发症，最终不得不需要手术切除。

因此，CD患者的总体手术率一直很高。

先前欧洲基于人群的研究显示，CD患者5年手术率为12%-27%，30%-50% CD患者最终都会面临手术。

但手术并不能根治疾病，CD患者术后约20%在5-10年内需要再次接受手术。

尽管CD患者的手术风险很高，但基于人群的研究表明，近年来CD患者手术率开始出现下降。

CD手术率下降可能是多因素导致的，可能与疾病早期诊断、治疗药物发展、治疗策略改进和随访管理完善有关。

此外，过去40年全球人口每日吸烟率大幅下降，可能也是CD手术率下降的另一种可能。

虽然CD手术率降低与治疗药物的不断发展有关，但目前还无法确切评估评估这些药物对CD手术率下降的实际贡献。

来自随机对照临床试验（RCTs）和一些观察性研究的数据表明，生物制剂和免疫抑制剂（巯嘌呤）可能在减少CD手术切除方面具有直接作用，但长期随访的大型人群研究未能得出这一结论。

大型流行病学研究（Epi-IBD）数据显示，西欧和东欧地区抗-TNF药物的使用率明显不同，但CD患者的手术率相当。而且CD手术率下降的趋势在抗-TNF药物问世之前就已经出现。

尽管在过去 25 年中抗-TNF药物广泛用于CD治疗，但尚未观察到 CD 相关肠切除术的发生率显著下降。

这表明除了药物治疗策略的变化之外，其他因素也对CD术后率下降起着重要作用。

相反，在CD患者病程早期（尚未出现不可逆肠道损伤）使用生物制剂，更可能会降低CD手术风险。这凸显了CD病程早期积极干预的重要性。

近年来，新的治疗策略已经朝着在术后尽早启动药物预防性治疗的的方向发展，以防止术后疾病复发。

术后使用生物制剂和免疫抑制剂，被提倡作为高危CD患者预防复发的早期强化一级预防。

此外，建议其它CD患者基于手术后6-12个月早期内镜结果，积极调整治疗方案预防临床复发。

这两种CD术后治疗策略，都提倡术后早期预防性治疗，需要在CD术后症状再次出现之前积极开始治疗。

因此，有必要利用真实世界研究数据评估过去40年CD术后治疗策略的演变，及其对长期再手术率的潜在影响。

存在的问题:

克罗恩病（CD）手术风险较高，但近年来似乎有逐渐下降的趋势。

CD术后治疗方案对长期临床病程的影响，目前的研究数据很少。

因此，有必要利用真实世界研究数据评估过去40年CD术后治疗策略的演变，及其对长期再手术率的潜在影响。

这项研究有什么新发现:

这是一项多中心回顾性队列研究，纳入意大利3家IBD中心1980年至2020年间首次接受回肠结肠切除手术的CD患者，共计657例。

根据患者手术时间，定义了3个患者队列：

• 队列 1（1980-1998年，198例）
• 队列2（1999-2009年，218例）
• 队列3（2010-2020年，241例）

研究者评估了免疫抑制剂和抗-TNF药物使用，通过Kaplan-Meier生存分析CD患者手术后药物和再次手术率。

使用Cox比例风险回归，来评估临床变量与再次手术时间的相关性。

研究结果显示，随着时间的推移CD患者术后5年内的免疫抑制剂（IMMs）和抗TNF使用率显著增加：

• 1980-1998年：免疫抑制剂1.6%，抗-TNF 0.0%
• 1999-2009年：免疫抑制剂38.2%，抗-TNF 20.7%
• 2010-2020年：免疫抑制剂28.0%，抗-TNF 52.0%

但CD术后5年和10年内累积再次手术率方面，不同年代的患者之间没有显著差异。

多因素分析发现，首次手术前使用免疫抑制剂/抗-TNF药物的CD患者，与术后二次手术风险增加显著相关（HR=9.15）

手术后使用免疫抑制剂/抗-TNF药物的CD患者，与术后二次手术风险显著降低相关（HR=0.24）

但上述因素的影响仅在CD术后1年期间，与手术2年和5年长期的二次手术风险不相关。

总之，尽管在过去20年CD术后免疫抑制剂和抗-TNF药物使用率有所增加，但并未显著降低CD术后长期再次手术风险。

启示和影响

这项回顾性多中心真实世界研究，评估了过去40年CD肠切除术后CD治疗方案的演变，以及对长期再手术风险的潜在影响。

该研究在意大利3个IBD 转诊中心进行，这些中心来自同一地理区域，具有相似和标准化的CD术后复发风险分层评估、术后管理和手术方案。

研究结果表明，随着时间的推移CD术后疾病管理策略发生了显著变化，术后免疫抑制剂和抗-TNF药物使用明显增加。

此外，还观察到过去40年CD术后二次手术率降低的趋势，但药物对二次手术率降低的贡献不大，影响主要体现在术后前2年。

目前CD术后的治疗方案，主要技术术后复发风险分层和早期内镜监测结果，以制定个体化的预防策略。

肠切除手术后CD患者，非常适合评估药物对CD长期临床结果（如再次手术率）的影响。

这项研究纳入1980年至2020期间接受首次CD肠切除治疗患者群体，患者同质化高且样本量大，随访时间长。

根据患者首次手术时间分为3个队列，强烈代表了临床实践中术后CD管理策略发生重要变化的三个时代。

1980-1998年期间（队列1），CD术后仅使用美沙拉嗪和抗生素预防术后复发;

1999-2009年期间（队列2），免疫抑制剂（巯嘌呤）更频繁地用作术后预防性治疗；

在2010-2020 年期间（队列3），生物制剂开始用于CD术后预防性治疗；

然而，尽管过去3个历史时期CD术后药物使用发生了重大变化，但3个队列CD患者5 年和10年内再次手术手术率相似。

为了评估CD患者首次手术时临床特征是否影响二次手术风险，研究者进行了多因素 Cox比例风险回归模型分析。

分析结果表明，近40年来CD患者术后二次手术的风险也呈下降趋势，与CD患者首次手术风险的下降趋势一致。

最近一项针对人群研究的荟萃分析报告称，与上世纪相比，21世纪以后诊断的CD患者5年和10年初次手术的风险显著降低，但并未观察到二次手术风险下降。

因此，随时间推移CD患者二次手术风险术后降低，目前仍存在争议。

在多变量Cox比例风险回归模型分析，观察到首次手术前使用免疫抑制剂/抗-TNF药物治疗的患者，与二次手术风险显著更高。这一结论并不奇怪，反映了这类患者更严重的病程，因此术后复发风险更高。

同时，该研究也观察到CD术后使用免疫抑制剂/抗-TNF药物治疗的患者，2年内二次手术风险显著更低，但术后2年后更长时间影响不显著。

这表明术后使用免疫抑制剂和生物制剂预防性治疗具有保护作用，但影响仅在短期内。

这种时间变化的影响可能由几个因素来解释，包括药物治疗持续时间、药物不良反应、患者治疗依从性、疾病随访管理等。

作为生物制剂，抗-TNF长期持续治疗率逐渐降低，药物不良反应/输注反映，免疫原性和感染风险，都会影响该药物的长期使用。

这项研究没能评估新生物制剂（例如维得利珠单抗）对CD术后的潜在影响。事实上，这些药物2016年已经在意大利获准用于CD治疗，研究中第3中队列中部分患者已经开始接受维得利珠单抗作为CD术后治疗方案。

总之，这项研究中观察到过去40年CD患者术后二次手术率呈下降趋势，CD术后治疗策略发生了重大变化，CD术后免疫抑制剂和生物制剂的使用有所增加。

但术后药物治疗方案的变化对CD术后二次手术风险的影响似乎仅局限在首次手术后的前2年内，未观察到对CD术后长期结果的显著影响。

（本文仅供个人学习）