2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）
“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新终点，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。
下面向大家介绍大会主会场第一时段内容：IBD therapy crossing borders
主题演讲1: IBD的个体化治疗-概念还是现实？（Personalized therapy in IBD-Hype or Reality?）
讲者：Séverine Vermeire (比利时鲁汶大学)
Séverine Vermeire (比利时)
个体化治疗，最早可以追溯到超过一个世纪之前，研究者首次区分血型来指导输血治疗。
为什么IBD治疗需要个体化？因为IBD不仅分为UC和CD这样简单，不同患者的病程（疾病恶化、发作和进展速度）不同，疾病行为和合并症也不同。
而且近年来，尽管炎症性肠病 (IBD) 患者的治疗药物选择范围不断扩大，但不同药物疗效缺乏明显区别，因此在为患者选择最有效的治疗方法方面存在挑战。
目前，已经有一些研究开始探索IBD个体化的临床实践工具。
比如已开发的维得利珠单抗治疗CD临床决策工具（CDST），通过评估患者几项治疗史、手术史、疾病行为和血清学指标，计算分数并提示哪些患者接受维得利珠单抗将获得更好的疗效。真实世界数据也验证了CDST的确有助于识别疗效更好的患者。
CDST具有指导CD个体化治疗的价值，但仍然不够。站在2024年，我们需要什么样的IBD个体化治疗呢？
强有力的技术识别IBD患者细胞学特征差异； 大数据分析特定、不同的治疗结局； 人工智能和创新的工具来分析海量的数据信息；
在上述3方面，目前已经开展了一些卓有成效的研究工作，比如2019年学术期刊《Cell》发表一项研究，分析了回肠型CD患者中不同的细胞生物学特征（GlMATS），并以此将看似一致的患者分为若干亚组。并进一步研究信号通路机制，发现不同GlMATS 模块的组织，背后由独特的细胞因子/趋化因子网络来驱动。
关于IBD个体化治疗，另一个关键问题是: 了解治疗有效（或无效）背后的生物学原因。这也是目前研究最集中的领域，包括：
转录组学特征： 导致疗效不佳的其它炎症通路 与药物应答相关的细胞群 单细胞测序 数据集成和整合
尽管在实验室环境中发现了众多有希望的IBD个体化相关性，但将这些发现转化为临床实践，目前仍然难以实现。
多种问题阻碍了IBD个体化治疗的临床应用，包括：
不同研究应答标准和治疗目标的差异 多组学数据集的异质性 缺乏对已确定相关性的标准化验证
很重要的是，我们需要认识到依赖单一（或少数几个）生物标志物，不太可能来描述IBD这样一个如此复杂和异质性的疾病。
整合患者组学数据，对于下一步进行IBD患者分子分型，发现新的生物标志物和精准治疗，都具有至关重要的意义。
此外，将识别分子特征转化为临床可用检测，也是至关重要的一步。
最后我们不要忘记，IBD个体化的目的是改善患者的治疗结局。面对异质性很强的IBD患者，我们还能做什么努力呢？
也许我们可以有不同的策略：早出重拳（Hit hard and [very] early）
在此次ECCO会议中，新的研究报道显示新诊断CD患者直接采取生物制剂“降阶梯“策略，比传统加速”升阶梯“治疗的结局更好。
“早出重拳“意味着可以不必在一开始就追寻个体化精准治疗的生物标志物，而是对大多数IBD患者尽早直接采取强力的治疗，根据不同患者的治疗情况（应答、耐受、进展等情况），再寻求个体化的突破。
这方面我们还有很多可以提升的空间，比如说CD和UC患者生物制剂使用率目前仍然不足，治疗路径中生物制剂的使用时间太晚。
2023年美国DDW会议中一项研究显示，2017-2021年期间新诊断的CD和UC患者使用生物制剂的比例仅14.4%和5.9%。
另外有研究显示，在真实世界CD患者中63%起始治疗仅使用激素这一个药物，而且部分患者反复使用服用激素甚至长达10个周期。
总之，实现炎症性肠病个性化治疗的需要克服验证、标准化和生物信息学方面的挑战。
这就需要进行随机试验，根据已确定的生物标志物对患者进行分层，以指导个体化治疗策略如何改善IBD治疗结局。
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主题演讲2: 先进疗法（生物制剂/小分子药物）联合治疗（Combination of advanced therapies）
讲者：Bruce Sands (美国纽约Mount Sinai医学院)
Bruce Sands (美国)
一、先进疗法联合治疗的基本原理及考虑
众所周知，IBD药物治疗已经面临“天花板“，不同作用机制生物制剂和小分子的研发似乎没有显著提升疗效。
要进一步突破疗效，2方面是潜在最有前景的探索方向：
首先我们需要确定IBD联合治疗的概念。这里所说的联合治疗，是指先进药物联合疗法（Advanced Combination Therapy, ACT），不是先前的传统药物联合，或生物制剂与免疫抑制剂的联合。
因此，ACT联合治疗是指：
生物制剂+生物制剂 生物制剂+先进小分子药物（如JAK，S1P抑制剂） 2个先进小分子药物
考虑启动ACT治疗，原因通常是以下5种：
使用单一生物制剂治疗缓解率不足; 使用单一生物制剂出现机制性治疗失败； 之前有效的生物制剂疗效逐渐下降 对肠腔疾病控制有效的药物，对肠外表现控制不佳; 多种信号共同驱动免疫介导的炎症过程
探索ACT联合治疗，我们需要从患者角度考虑获益最大且风险最小，关键问题在于选择合适患者，制定恰当策略。
1. 患者选择（临床情况与精准医学）
识别并排除其中一种或两种联合用药中安全风险增加的患者 确定从ACT中获益最多的患者特征
2. 治疗策略
对于具有剂量相关毒性的组分，确定实现有效组合所需的最低剂量 如果其中任何一种药物或组合存在安全性问题，最大程度地减少联合治疗的持续时间
对于ACT联合治疗策略，目前的讨论比较多，诱导期和维持期都有不同的方案
诱导治疗期：
添加治疗 add-on therapy; 联合诱导Simultaneous co-induction; 序贯治疗Sequential therapy;
维持治疗期：
撤掉一个药物Withdrawal strategy of 1 biologic agent; 持续联合Continuous treatment with baseline biologic agents; 短期间歇性联合Short duration with second mechanism of action;
以序贯诱导举例，这并不是一个全新的概念。针对急性重度UC患者，从2020年开始已经发表了5项研究，钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素)和维得利珠单抗短期联合桥接诱导，再使用维得利珠单抗单药维持治疗，取得了较好的疗效。
二、当前IBD先进联合疗法的有效性和安全性的数据
目前，先进疗法联合治疗的证据在其它免疫介导疾病中（如关节炎、银屑病）开展较早，候选联合药物主要基于共存免疫条件的机制选择。
因此需要了解哪些治疗靶点之间机制相互重叠，哪些靶点之间机制协同，哪些靶点之间具有互补效应。下图很好进行了总结，红色线代表机制重叠，黄色线代表机制协同，绿色线代表机制互补。
例如维得利珠单抗(VDZ)，与抗-TNF、乌司奴单抗、托法替尼/乌帕替尼均具有互补作用(绿色)。JAK抑制剂与LI-12/23药物机制重叠，与抗-TNF机制协同，与抗-淋巴细胞迁移药物机制互补。
随着ACT研究受到越来越多关注，相关证据也在快速积累。2022年发表一项系统评价和荟萃分析，纳入队列研究或病例系列研究（>10例），报告了IBD患者同时使用生物制剂联合或与托法替尼联合使用的安全性和有效性，为ACT治疗的发展做了很好的总结。
在ACT方案中，抗-TNF+抗-整合素的ACT方案占48%，其次是维得利珠+乌司奴（占19%）和维得利珠+托法替尼（占11%）。
近期发表几项最新的ACT研究，引人关注。
EXPLORER研究（CD）：维得利珠单抗+阿达木单抗+MTX联合诱导，目前已经公布26周内镜缓解率内镜和临床缓解数据；
VEGA研究（UC）：戈利木单抗+古赛奇尤单抗联合，对比两种药物单药治疗。
这两项研究，都观察到ACT临床应答和缓解对比单药治疗的优势，而且有可以接受的安全性
目前正在开展一项新的VICTRIVA研究，评估维得利珠单抗+乌帕替尼联合治疗中重度CD（对比单药治疗），预计在2024年开始患者入组。
三、未来IBD先进药物联合治疗的方向
随着IBD治疗药物不断增多，ACT联合治疗方案的潜在可能性正在迅速增加，正在成为有吸引力的研究方向。
基于不同靶点重叠、互补和协同作用机制，评估ACT对于炎症信号网络的影响，将有助于加快这一领域的认识。
另外目前也在探讨，在治疗一开始就进行联合治疗，以防止免疫细胞在单一药物治疗过程中进化压力导致IBD耐药性。在细胞水平上已经观察到这方面迹象。
“传统药物”联合已经在IBD治疗具有很长的历史，改变了IBD治疗范式，并阐明了获益和风险。
先进药物联合疗法（ACT）具有不同的组合方案，不同作用机制的药物联合可能有助于提高疗效，但需要关注安全性和成本花费。
具有新型（非免疫定向）作用机制或肠道选择性作用机制的药物，可能提高ACT的安全性和有效性。
随着更多不同作用机制的药物数量的增加，需要更好的方法来识别哪种组合更具价值
为了突破IBD疗效天花板，改变患者最终结局，预测在不久的将来联合治疗将逐渐成为主流，更早、更广泛启动ACT联合治疗。
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口头报告1：新诊断克罗恩病患者更适合生物制剂“降阶梯”治疗策略-多中心、随机、开放标签、生物标志物分层临床试验
讲者：Nuru Noor (英国剑桥大学)
Nuru Noor (英国)
克罗恩病(CD)患者的临床结果存在很大差异，并且新诊断患者的治疗方式也存在差异。因此，最近的研究热点集中在开发生物标志物来预测治疗结果和指导治疗决策。
PROFILE是一项开放标签、生物标志物分层、随机对照试验，旨在评估新诊断克罗恩病患者，接受“生物制剂降阶梯”和基于血液生物标志物“加速升阶梯”治疗策略的临床结果。
该研究在英国40家医院进行，纳入新诊断的活动性成年CD患者（HBI≥7，CRP>正常上限或粪钙卫蛋白≥200ug /g，存在活动性炎症的内镜证据）。
生物标志物检测后，患者被随机分配接受“生物制剂降阶梯”（英夫利西单抗/免疫抑制剂）或“加速升阶梯”（传统）治疗，按以下因素分层：生物标志物亚组（称为 IBD高/IBD低）、内镜炎症（轻度/中度/重度）和病变范围（结肠/其他）。
主要研究终点治疗48周无激素缓解且无需手术患者比例。次要研究终点是内镜缓解（无溃疡）。
2017年12月29日至2022年1月5日期间，共纳入386名新诊断的CD患者，被随机分组接受两种不同治疗策略。从诊断到研究入组的中位时间为12天，共采集到379名符合条件的患者完整临床数据。
与“加速升阶梯”组患者相比，“生物制剂降阶梯”组患者达到持续无激素缓解且无手术的比例显著更高，绝对差异为64%（p<0.001）。
没有发现治疗前生物标志物水平，对治疗结果产生显著影响（p=0.944）。
治疗第48周时，“生物制剂降阶梯”治疗策略比“加速升阶梯”的内镜缓解率更高（67% vs 44%，p<0.001），且不受基线生物标志物的影响。
治疗安全性方面，“生物制剂降阶梯”治疗策略的患者不良事件（包括疾病发作）和严重不良事件的发生率更低，需要腹部手术的并发症较少，且感染率没有增加。
因此，与传统“加速升阶梯”策略相比，这项研究支持新诊断CD患者积极接受生物制剂“降阶梯”治疗，实现了显著更高的持续无激素缓解，降低手术风险。
治疗前生物标志物似乎未显示出患者分层的临床实用性。
对于当前新诊断活动性CD患者，“降阶梯”可以考虑成为标准治疗方案。
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口头报告2: 潜在的克罗恩病突破性细胞疗法：IL23R-CAR-Tregs
讲者：Julie Gertner-Dardenne（法国）
调节性 T 细胞 (Treg) 是维持免疫稳态和自我耐受的关键免疫调节细胞，在肠道炎症中也是如此。
目前的研究证据显示，免疫稳态破坏与克罗恩病 (CD) 发病机制有关。
作为一种活体药物，Treg 疗法是一种很有前景的治疗方法，可恢复患病肠道的免疫平衡并实现持久的组织耐受。
通过靶向白细胞介素23受体 (IL23R)，研究人员设计了表达 IL23R 嵌合抗原受体 (CAR) 的 Treg细胞，以创建用于治疗CD的IL23R-CAR-Treg。
通过免疫组织化学分析验证CD肠中IL23R 蛋白的表达，在IL23R-CAR筛选过程中对强信号传导和CAR特异性激活进行量化分析。
通过监测FoxP3和Helios转录因子的表达以及 FoxP3 Treg 特异性去甲基化区域 (TSDR) 的去甲基化状态，来评估IL23R-CAR-Treg 表型。
使用体外测定和结肠炎小鼠模型评估IL23R-CAR-Tregs的抑制功能。
在体外激活测定中，使用来自CD患者的肠活检衍生细胞进一步评估了IL23R-CAR-Treg的生物学功能。
进行转录组学和蛋白质组学分析，将分子谱与IL23R-CAR-Treg激活相关联。
分析结果显示，高效IL23R-CAR主要候选药物显示出可忽略不计的强信号传导和强大的信噪比。由此产生的 IL23R-CAR-Treg 在体外扩增、CAR 特异性刺激以及促炎细胞因子存在的情况下，可保持其调节表型，具有高FoxP3和Helios表达以及TSDR去甲基化。
根据其调节表型，IL23R-CAR-Treg 表现出 CAR 依赖性抑制活性，促进耐受性环境，并保护小鼠免受结肠炎的侵害。而且IL23R的表达也在CD患者的肠粘膜中得到证实。
重要的是，IL23R-CAR-Tregs 在暴露于来自 CD 的肠活检来源的细胞后引发激活，证明了 IL23R-CAR对CD致病靶点的参与和效力。
研究人员还确定了与 IL23R-CAR 激活相关的分子谱，显示出监测CD患者IL23R-CAR-Treg 活性的潜力。
研究结果表明，IL23R-CAR-Treg 细胞可能是治疗CD患者的一种有前途的疗法，具有免疫耐受的潜在长期益处。
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口头报告3: 口服选择性S1P1受体调节剂VTX002治疗中重度活动性溃疡性结肠炎中的疗效和安全性(随机、双盲、安慰剂对照2期试验)
讲者：Bruce Sands (美国纽约Mount Sinai医学院)
VTX002 是一种新型口服选择性鞘氨醇-1-磷酸-1 (S1P1) 受体调节剂，正在研发用于治疗溃疡性结肠炎 (UC)。
一项 2 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了VTX002治疗溃疡性结肠炎(UC)的疗效和安全性。
该研究纳入123例中度至重度活动性，且对传统和/或先进（生物制剂或JAK抑制剂）治疗无效/不耐受的成年UC患者，按 1:1:1 进行随机分组至每日一次使用安慰剂、30 mg或 60 mg VTX002片剂治疗，持续13周。
主要研究终点是第13周时的临床缓解（Mayo排便频率子评分≤1，直肠出血子评分=0，内镜子评分≤ 1）。
关键次要研究终点是内镜改善、症状缓解、组织学缓解和内镜改善-组织学缓解。
此外还评估了不良事件（AE）和相关治疗安全性。
研究结果显示，治疗第13周时VTX002 60 mg/d治疗方案的患者中27.9%实现了临床缓解显著高于安慰剂（11.4%，Δ=16.5%，p =0.0184）。
VTX002 的两种剂量对于所有关键次要终点，均达到名义统计学显著性差异。
接受VTX002 60 mg治疗的患者，实现内镜缓解（29.4% vs. 7.1%）和内镜+组织学缓解（32.4% vs 10.0%）的比例显著高于安慰剂。
值得关注的是，接受 VTX002 60 mg 和 30 mg 的患者，第8周时观察到平均绝对淋巴细胞计数 (ALC) 较基线分别出现剂量依赖性下降67.7%和53.9%。
治疗期间大多数不良事件为轻度至中度，没有报道心动过缓、房室传导阻滞、严重感染、黄斑水肿或死亡等不良事件。
总之，这项II期临床试验显示S1P1 受体调节剂 VTX002 治疗UC在第13周期间具有良好的耐受性，诱导临床、内镜和组织学缓解方面在统计学上优于安慰剂。
这些积极的发现（包括ALC的剂量依赖性药效学降低），支持开展VTX002治疗UC的III期临床试验。
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“IBD学术情报官”正在深入报道此次ECCO会议的具体内容，下篇内容预告：[ECCO’24] 定义新的IBD治疗目标。敬请大家跟随“情报官“的视角，一起体验2024 ECCO的盛况。
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