环境污染物在炎症性肠病发病、预后和病理生理机制中的作用
Emerging role of environmental pollutants in inflammatory bowel disease risk, outcomes and underlying mechanisms
Gut
PMID: 39179372 [IF=23.0]
炎症性肠病 (IBD) 最早在18世纪末至19世纪中期于西方国家被报道，IBD的流行与工业革命和生态环境的现代化转变相吻合，亚洲和非洲的发展中国家和新兴工业化国家也观察到类似的流行模式。
20世纪90年代至21世纪初，全球IBD的发病率不断上升，患病人数从1990年的330万增加到2019年的490万，增长了47.5%，在美国每年的直接医疗费用超过250亿美元。
全基因组关联研究已经确定了数百个与IBD相关的基因座，但遗传在IBD的发病机制中的解释度不足10%，提示环境因素在IBD发病和预后中的关键作用。
越来越多的证据表明，环境污染物，尤其是新兴的环境污染与IBD的发生发展密切相关。随着现代化和工业化进程的加速，全球环境污染水平不断增加，污染物的暴露模式和气候变化与多种健康结局存在关联。
本文经过文献检索和系统综述，纳入了环境污染与IBD的发病或预后相关的人群研究，对相关流行病学研究进行了系统综述；此外，研究综述了来自体外实验和动物模型的证据，探讨了以空气污染和重金属为代表的环境污染物在IBD发生发展中的作用。
一、污染物的分类：特征、来源和分布
污染物是指在生物体或环境中出现的、水平超过允许限值的化学物质。这些化合物广泛分布并长期存在于环境中，可与环境相互作用。污染物可以根据不同的参数进行分类，如来源、物理和化学性质以及对环境和人类健康的影响。
污染物按来源可分为 (1) 水体污染物：如化学品、微生物、藻类毒素、排放入水的药品和个人护理产品；(2) 空气污染物：如工业和农业排放、汽车尾气和烟草烟雾；(3) 土壤污染物：如杀虫剂、重金属和工业副产品；(4) 其他：包括光污染、噪音污染、放射性物质和热辐射等。污染物也可以根据化学成分进行分类：无机与有机、沸点高低 (挥发性或非挥发性)、以及根据脂溶性评估的通过食物链进行生物放大的能力。
持久性有机污染物可在环境中持久存在，几乎不能被生物降解，包括多氟烷基物质 (PFAS)、农药和多环芳烃的碳氢化合物 (PFA），PFAS是由数千种含氟化合物组成的高度持久性物质，又称为“永久化学品”，广泛用于工业、家庭和个人用品、食品和包装中。
根据上述特征，本文将环境污染物分为以下几类：(1) 重金属和过渡金属；(2) 空气污染物，如PM (可吸入细颗粒物，包括PM2.5、PM2.5-10和PM10)、气态分子 (氮氧化物NOX、二氧化硫SO2、一氧化碳CO和臭氧O3)、挥发性有机化合物和温室气体 (二氧化碳CO2、甲烷CH4、一氧化二氮N2O和含氟气体)；(3) 工业化合物和有机污染物 (包括PFAS、PFA、溶剂和阻燃剂)；(4) 农药、除草剂和杀虫剂。
二、环境污染对IBD发病风险的影响
图1. 每种污染物的主要发现总结
图源：参考文献 [1]
1. 重金属和过渡金属
环境中的多种重金属，包括钴 (Co)、铜 (Cu)、铬 (Cr)、铁 (Fe)、镁 (Mg)、锰 (Mn)、镍 (Ni)、锌 (Zn)、砷 (As)、镉 (Cd)、铅 (Pb) 和汞 (Hg) 等被认为是全身有毒物质和人类致癌物质。这些金属的毒性取决于剂量、接触途径、化学物种和接触个体的特征。
五项研究调查了金属暴露对IBD风险的影响。研究评估暴露的方法各不相同：其中2项研究评估了研究人群饮用水的质量，而其他研究测量的是结肠活检、乳牙和头发样本中的金属含量，所有研究中患IBD的个体均比健康对照组的金属浓度更高。3项研究报道了重金属与IBD发病风险之间的关联，铅、铜和铁浓度与IBD发病风险正相关；而3项研究报告称，未患IBD的人体内的锌水平更高。
2. 空气污染
在空气污染对IBD影响的评估中，2项研究重点关注UC的发病。四项研究报告了较高的PM2.5水平与UC风险增加相关，1项研究发现其与IBD风险升高相关。一项研究报告PM2.5-10和PM10浓度与UC的发病风险呈正相关，且具有剂量依赖性；而另一项研究则未发现相似的关联。
关于其他空气污染物，根据地理信息系统数据，1项研究报告氮氧化物浓度与UC风险升高显著相关，另一项研究报告其与CD风险升高显著相关。在另一项基于地理信息系统的污染物分析中，出生前和儿童期间的氧化剂暴露水平是儿童IBD发病的风险因素，但与接触其他气体并无关联。
3. 工业化合物和有机污染物
本文分析了10项相关研究，其中7项研究了PFAS暴露对IBD的影响。在一项巢式病例对照分析中，诊断IBD的前10年内，PFAS混合物 (由9种PFAS化学物质组成) 浓度较高与CD和UC风险增加相关。
在针对特定物质的研究中，单个PFAS (全氟辛酸 [PFOA] 和全氟辛烷磺酸 [PFOS]) 和UC风险升高相关，且存在剂量-反应关联。而在护士健康研究 (NHS) 的另一份报告中，三种传统PFAS的水平 (PFOA、PFOS和全氟辛酸 [PFDA]) 与CD风险之间发现了反向关联，而未发现其与UC相关。
关于其他工业污染物，一项病例对照研究发现，以时间依赖性方式接触二氧化硅尘的男性患UC的风险较高，而接触二氧化硅尘的女性患CD的风险较高。接触富含多环芳香族化合物的电子废弃物 (废弃的电子设备等) 与儿童全身炎症变化有关 (淋巴细胞和单核细胞计数增加，CD4+T细胞血清水平降低，B细胞和唾液酸浓度增加)，尽管其结果对IBD的影响尚不明确。
4. 杀虫剂
一项研究使用问卷前瞻性地确定了农业工人和家庭对特定农药的接触情况。接触有机氯和有机磷杀虫剂与IBD发病风险升高有关，特别是狄氏剂 (aHR 1.59，95% CI 1.03-2.44)、毒杀芬 (aHR 1.56，95% CI 1.05-2.32) 和特丁磷 (aHR 1.53，95% CI 1.19-1.96)，没有发现明显的剂量反应趋势。
三、环境污染物对IBD预后的影响
六项研究统计了空气污染物对IBD病程的影响 (CD和UC：n=4；CD：n=1；UC：n=1)。空气污染物水平与根据住院或门诊就诊评估的IBD炎症加重呈正相关，且空气污染物总量与炎症相关的住院、PM2.5浓度和UC的再次就诊之间存在剂量反应关系。
在对超过4700名IBD患者进行的前瞻性分析中，暴露于PM2.5和氮氧化物与肠切除术或全因死亡率的风险增加有关。这项研究还报告了剂量反应关联；接触PM2.5、氮氧化物、NO2和PM10污染物每增加一个IQR，IBD患者的肠切手术和全因死亡风险就会增加10%-16%。
四、污染物与肠道炎症：来自体外和动物研究的数据
图2. 体外实验和动物模型中不同污染物暴露对肠道炎症影响的机制
图源：参考文献 [1]
1. 重金属和过渡金属
不同金属暴露可在肠上皮细胞中诱导促炎表型 (白细胞介素IL-1β、IL-1α、IL-8、肿瘤坏死因子TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10和IL-18的表达增加)。此外，暴露于镉等重金属可影响细胞的死亡和再生，增加肠道渗透性并加剧小鼠实验性结肠炎。
重金属影响肠道的其他机制包括微生物群多样性减少、组成改变及代谢功能的变化，这可能影响宿主的免疫和代谢反应。
此外，接触铅、铜和铁也可能直接诱导炎症反应并引起氧化应激。一项研究分析了金属、微生物组和肠道炎症之间的复杂联系，发现胎儿产前接触某些金属，加上童年时期的特定肠道细菌特征，与日后的粪便钙卫蛋白 (亚临床炎症的标志物) 水平升高相关。相反，锌在IBD中似乎具有保护作用，可提高动物模型的抗氧化和免疫能力，并减少肠上皮细胞的死亡。
2. 空气污染
颗粒物 (PM)，特别是渗透能力最高的PM2.5，是目前研究最多的空气污染物。在小鼠模型中，暴露于PM2.5会改变循环细胞因子水平 (Th17降低，TNF-α、IL-1β和IL-6增加)。
此外，PM2.5会影响动物模型中的肠道微生物组，减少细菌多样性、改变厚壁菌/拟杆菌的比例和微生物代谢途径。PM2.5还可激活核因子kappa B (NF-Kb) 途径的氧化物，破坏细胞间的紧密连接，并增加人类Caco-2细胞单层的渗透性。由于二维模型如Caco-2细胞，可能无法准确反映天然细胞的特征 (特别是在受体和转运蛋白的表达方面)，有学者借助间质细胞和细胞外矩阵结合的三维模型，表明长期暴露于PM会影响肠道氧化还原稳态，并降低细胞间粘附蛋白的水平。
此外，PM可加速小鼠模型中的结肠肿瘤形成，这一过程依赖于PI3K/AKT途径。考虑到活动期IBD患者结直肠癌风险增加，PM可能与IBD的结直肠癌风险相关。PM10还可干扰钙信号的传递、吸收和消化途径，加剧类器官模型中的肠道炎症。
3. 工业化合物、副产品和有机污染物
在小鼠中暴露于PFAS与厚壁菌门/拟杆菌门比例下降、梭菌门、肠杆菌门和乳杆菌门减少，以及由于短链脂肪酸产生和紧密连接蛋白减少，而导致肠道屏障完整性丧失有关。
PFOS与促炎细胞因子的表达增加 (特别是IL-6、TNF-α和IL-1β) 和CD4+T细胞的增殖有关。PFOS还可增加中性粒细胞在斑马鱼幼虫肠道的募集，这在2，4，6-三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导小鼠结肠炎得到验证。
对双壳贝类的多组学分析表明，过氧化酶体增生物激活受体介导的脂质代谢和自噬途径可能介导PFOA相关的免疫毒性，协调细胞对环境刺激的反应、细胞生长、增殖分化及免疫调节。
来自人类代谢组学的证据表明，PFAS暴露影响重要的细胞代谢途径，包括脂质、氨基酸、碳水化合物、核苷、能量代谢和聚糖的生物合成，说明其对细胞能量和膜破坏的影响可能与IBD的病理过程相关。
此外，人血清样本中PFOS和PFOA的水平与儿童和成人的IgG糖基化改变有关。已发现IBD相关的糖基化异常包括UC的粘液T细胞N-聚糖分支缺陷，导致T细胞过度激活和疾病严重程度增加。
在对新生儿血液中PFAS混合物的分析中估计产前暴露量，发现PFAS水平与3岁时的粪便钙卫蛋白有关，特别是在患有IBD女性的后代中。
4. 杀虫剂
临床前研究支持不同农药对肠道上皮的影响。据报道，以毒死蜱为代表的杀虫剂会增加小鼠的氧化应激、TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，并降低肠道通透性。
接触杀虫剂甲氨氯甲灵和溴铵也会增加氧化应激和炎症，损害鲤鱼和小鼠肠道屏障的完整性。一项研究结合了公共数据库、化学筛选、机器学习和临床前模型测试了200多种化学物质对肠道炎症的影响，在诱导肠道炎症的20种最佳候选化学物质中，11种属于杀虫剂，其中2种除草剂 (氟草灵和丙草胺) 和2种农药 (谷嗪草胺和甲氧磷) 增强了TNBS诱导的斑马鱼肠道炎症。
总结
研究总结了重金属和过渡金属、空气污染物、工业污染物、杀虫剂与IBD发生发展的关联。相比之下，锌暴露对IBD发病可能起保护作用。
在关于IBD预后的研究中，随着空气污染物水平增加，IBD患者的发生不良结局的风险可能升高。大多数污染物通过改变肠道微生物组、削弱肠屏障功能和诱发全身炎症从而促进肠道炎症，参与IBD的病理过程。
未来的相关研究中，需要测量具有高时间分辨率的生物标志物，进一步量化环境污染物对IBD的影响。
同时，高时间分辨率的生物标志物还可反映环境污染物在生命中不同阶段的作用，进一步确定环境暴露的时间点是否比暴露持续时间更关键。此外，环境污染物以外的变量，如基因、表观遗传和饮食因素，可能会通过直接和间接相互作用影响IBD的发病和预后。
多组学分析有望揭示IBD相关的基因-环境-饮食的交互作用，探索最大限度地减小环境污染物暴露对IBD不良影响的新策略。
致谢
中南大学湘雅三医院 王思丹
浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝
西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院 傅甜
中南大学湘雅三医院 陈杰
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
1. Estevinho MM, Midya V, Cohen-Mekelburg S, et al. Emerging role of environmental pollutants in inflammatory bowel disease risk, outcomes and underlying mechanisms. Gut. Published online August 30, 2024. doi:10.1136/gutjnl-2024-332523
