2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）
“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新终点，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。
下面向大家介绍大会主会场第5时段内容：Revisiting Clinical trials in IBD
主题演讲1: 目前IBD临床试验的患者代表性如何？
讲者：Shaji Sebastian (英国)
一、 重视IBD临床试验中代表性和多样性
随着IBD日益成为全球性健康问题，当前最重要的事情是什么？
随着欧美西方国家IBD患病人数持续攀升，中国、印度和巴西等新兴工业化人口大国发病率快速增长，预计到2050年，IBD带来的疾病负担将给全球医疗系统带来巨大的压力。
也许当前最重要的事情，是我们如何从来自西方国家的少数lBD研究数据，支持全球数百万IBD患者的治疗。
那么，我们目前已有的IBD临床试验是否具有足够代表性，可以反映全球各地的IBD患者群体？
针对这个问题，美国和印度的学者联合在2023年发表了一项系统综述，报告IBD药物随机对照试验中不同患者群体的代表性，发现IBD临床试验代表性的主要问题如下：
不同IBD人群对治疗干预措施应答不同 药物治疗安全状况可能存在差异 治疗结果可能无法一概而论 医生和患者对治疗结果的接受程度不同 不同地区使用和获得医疗资源公平性差异 特定表型IBD的研究缺乏进展
具体来说，尤其缺乏以下IBD人群相关的临床试验数据：
不同年龄、性别和种族 不同合并症（例如原发性硬化性胆管炎） 小肠疾病 急性重症结肠炎 造口 储袋炎
二、IBD临床试验中代表性的现状
首先，缺乏儿科IBD患者的临床试验数据。数据显示，约25% IBD患者在20岁之前确诊，但与成年IBD患者相比，相关药物会延迟≥7年或更长时间才被批准用于儿科IBD治疗。
目前只有2种生物制剂获批用于儿童IBD患者，维得利珠单抗、乌斯奴单抗、托法替尼治疗儿科IBD的临床试验仍在进行中。
第二，当前的临床试验通常排除老年IBD患者。数据显示65岁后发病的IBD患者约占15%，在IBD人群中约30% 年龄大于60岁，25% IBD相关医疗花费在60岁以上人群。
但这样大数量和治疗需求的人群中，当前的临床试验数据却非常有限。因此有专家撰文专门呼吁将老年人群纳入IBD临床试验。
此外，需要关注IBD临床试验中患者的种族/族裔多样性。有研究显示，当前IBD临床研究数据85.3%来自白人，亚洲人占7.8%，黑人占2.0%，0.4%是拉丁裔，太平洋岛民占0.2%。
关于IBD临床试验数据缺乏种族和民族多样性的原因，包括：语言障碍、医疗资源可及性、临床数据质量/可信度问题。
不能忽视的是，大多数IBD临床试验将多种药物治疗失败（>3种生物制剂）的难治性患者排除在外，但目前难治性IBD约占实际患者10%，并且数量仍在增加。这些患者缺乏研究数据指导治疗实践。
IBD肛周病变的高质量数据很少，尤其缺乏随机对照试验（RCT）数据。目前仅有抗-TNF药物具有治疗肛周病变的RCT疗效数据，其它生物制剂和小分子药物仍仅有患者亚组的事后分析（post hoc）疗效数据。
值得注意的是，IBD回肠造口术相关研究数据缺口较大，IBD随机对照临床试验普遍排除回肠造口术患者，当前仅有6项针对IBD患者造口手术相关的临床试验。
三、改善IBD临床试验代表性的潜在解决方案
首先，通过改善临床试验设计，以实现代表性和多样性。具体来说，可以建立多样化的患者队列，修改临床试验排除条件，同时以创新的试验设计来改善代表性。
应邀请患者和公众，加强参与或合作开展临床试验。例如在临床试验设计阶段，由多样化患者群体/组织参与咨询、研究设计、合作和信息沟通。
目前，美国药监局（FDA）和欧洲药监局（EMA）均出台了开展临床试验的指导文件，要求药物研发计划中纳入患者人群多样性的评估。
最后，通过信息技术手段，提高纳入不同患者人群的能力，这也是解决临床试验代表性和多样性的解决方案之一。
总之，审视IBD临床试验中的代表性和多样性，当前的现状仍不理想，但有进步的空间和和希望，需要有意识地努力确保研究数据的多样性，需要创新的试验设计。
加强全球协作，未来一定能有所作为，支持更广阔人群特定的治疗实践。
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主题演讲2: 缺乏IBD手术临床试验数据-如何弥补差距
讲者：Ailsa Hart (英国)
尽管近年来IBD药物治疗进展很快，但不可否认的是，手术仍然是IBD患者（尤其是CD）的重要治疗方案。
手术涉及很多复杂的临床问题，需要多学科协作，权衡获益、风险、术前条件、手术方式、术后治疗和复发。
因此，尤其需要高质量的临床试验数据，来指导IBD手术相关的临床决策。
但是，回顾当前IBD领域已发表的文献，可以清楚地发现手术相关临床试验的占比很少。这一方面与开展手术临床试验的方法学和难度有关，另一方面也与目前研究者的观念有关。
因此，针对IBD手术尚未解决的科学和临床问题，需要在传统的随机对照临床试验的基础上做方法学方面的尝试，做好开展IBD手术临床试验的基础工作。
另一方面，需要扩大更广泛水平的研究合作，以新的视角来看待外科临床试验，创造更多基于真实世界实践的证据。
瘘管和狭窄是与IBD手术相关性。
对于IBD穿透性病变和瘘管，值得一提的是TOp CLASS pCD研究联盟，聚焦在CD肛周疾病临床研究与合作。
这一研究联盟成立后的第一个成果，是共识并更新了瘘管性克罗恩病的分类，定义了药物和手术相关的疗效终点，提出了当前肛周CD需要优先解决的研究问题，同时根据现有证据优化治疗路径（内科和外科）。
此外，专门开发了肛周克罗恩病生活质量问卷（CAF-QOL），可用于评估这类患者药物或手术前后生活质量的变化。
IBD手术相关的另一个并发症是肠道狭窄和纤维化，这方面的研究合作也正在进行。
目前已经成立了IBD狭窄治疗和抗纤维化研究（STAR）联盟，目标开展肠道狭窄相关的临床试验，为狭窄性CD探索新的生物标志物，开发新的研究终点。
现阶段STAR研究联盟的工作计划，主要集中在：
狭窄患者报告结果工具 IBD狭窄影像学指数 狭窄及纤维化组织病理学指标 临床试验人群人工智能(AI) 肠道纤维化多组学生物标志物开发 肠狭窄手术和临床路径 狭窄手术结局临床试验
值得一提的是，首个使用抗纤维化药物治疗克罗恩病的2期随机对照试验已经启动，预计将影响未来IBD肠道纤维化的治疗路径。
最后，还需要针对IBD手术的特点优化研究设计，同时在方法学方面做适合手术的探索，包括：患者偏好试验（PpT）、部分随机化方法（如果无法设盲）、对手术方案的牺牲/耐受性、评估手术结局的成本。
对于IBD手术和外科，接下来的研究方向包括：
术前/术后的全面优化和支持 不同阶段CD治疗的有效药物 特定患者手术作为潜在选择 手术时机对结局的影响 术后从外科到内科团队的移交和过渡
总之，尽管目前已经有激动人心IBD外科研究正在进行，但总体而言仍缺乏高质量IBD手术研究来支持临床决策，有必要弥合这一差距。
通过成立IBD外科研究联盟，共识需要优先考虑和解决的障碍，加强外部协作来一起解决IBD外科相关的关键问题。
此外，需要优化和探索新的研究方法（包括：患者偏好试验、部分随机化、新的评估结局指标等）
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口头报告1: Darvadstrocel治疗克罗恩病复杂肛瘘的疗效和安全性-全球 ADMIRE-CD 3期研究结果
讲者：Zuzana Serclova (捷克)
复杂肛瘘是克罗恩病 (CD) 患者的严重并发症。
Darvadstrocel (DVS) 是一种体外扩增的成人同种异体脂肪间充质干细胞悬浮液，在欧洲和日本被批准用于治疗复杂性克罗恩病肛瘘 (CF)。
全球ADMIRE-CD II 3 期随机双盲安慰剂对照研究，评估了DVS治疗复杂CD肛瘘的有效性和安全性。
该研究纳入18-75岁、CD肠道疾病得到控制(缓解/轻度)，但存在复杂CD肛瘘（≤2个瘘管内口[IO]和≤3个瘘管外口[EO]），免疫抑制剂或生物制剂疗效不佳的CD患者。
患者按照 1:1的比例随机分配，接受单剂量DVS局部注射（120 x 10 6个细胞/24 mL）或安慰剂。
所有患者在治疗前2-3周进行瘘管预处理（包括瘘管刮除和挂线引流），治疗前拔除挂线、再次进行瘘管刮除。
主要疗效评估终点，是治疗第24周时的综合缓解，包括：
手指轻压后瘘管外口（EO）闭合 经MRI证实不存在>2 cm的积液
次要终点包括 52 周时的综合缓解，24周和52周时的临床缓解（在没有MRI确认的情况下所有瘘管外口闭合）。安全性监测长达52周。
该研究在2017年10月至2023年7月期间，纳入568名符合条件的CD肛瘘患者接受了DVS（283例）或安慰剂（285例）并进行了瘘管处理。
两组患者的平均年龄、性别和种族均相似。
治疗24周时，DVS和安慰剂组患者的综合缓解率没有统计学差异（DVS 48.8%，对比安慰剂46.3%），次要疗效终点也没有差异。
针对COVID-19疫情之前随机分组的患者（DVS 141例，安慰剂143例）进行事后分析，结果显示24周时的综合缓解率为46.8% (DVS)，对比安慰剂38.5%。
DVS 的安全性与之前的研究一致，没有新的安全风险信号。
总之，在治疗CD复杂性肛瘘方面，脂肪间充质干细胞悬浮液DVS和安慰剂之间的疗效似乎没有统计学差异，并且安慰剂效果（+瘘管预处理）高于预期。DVS安全性和耐受性良好。
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口头报告2: 克罗恩病回结肠切除手术中扩大切除肠系膜并没有降低内镜复发率-国际多中心随机对照试验
讲者：Eline Van Der Does De Willebois (荷兰)
近期有学者提出，克罗恩病回结肠切除手术（ICR）中扩大切除肠系膜，可以改善后术后的临床结果。
针对回结肠切除手术(ICR)的CD患者肠系膜是否应该保留的问题，有必要对比扩大肠系膜切除（干预组）和传统肠系膜保留切除（对照组）之间的手术结局差异。
因此，研究者发起了一项国际多中心随机对照试验(RCT) ，纳入≥16岁需要接受回结肠切除的CD患者，按1:1分配至干预组或对照组，吻合技术均使用标准化的侧-侧吻合方式。
主要评价终点是：患者术后6个月时内镜复发（定义为改良的Rutgeerts 评分≥i2b），次要评价终点是：术后复发、组织病理学结果和术后CD治疗药物的使用。
该研究共纳入129名患者，男性占43.3%，中位年龄36岁。干预组和对照组之间的基线特征没有统计学差异。
分析结果显示，肠系膜切除（干预组）和保留（对照组）的CD患者，术后6个月内镜复发率无显著差异（干预组43.5%，对照组42.2%）。
此外，观察到肠系膜切除（干预组）患者中接受术后药物预防的比例更高（28% vs 14%），肠系膜保留患者中，术后内镜检查后开始用药的患者略多（干预组20%，对照组27%）。这导致手术6个月后两组患者中接受CD药物治疗的患者人数相似（干预组48%，对照组41%）。
两组患者手术切除肠段长度（结肠中位长度7cm；回肠22.5cm）、失血量、手术时间均没有显著差异。
总体而言，28%的患者发生术后并发症，其中5例（3.9%）发生吻合口瘘。
总之，这项随机对照试验首次提供了CD回结肠切除中是否应该扩大肠系膜切除的数据。
CD回结肠切除手术中扩大切除肠系膜，没有降低内镜复发率，也没有改善其它围手术期结果。提示这类手术没有必要切除肠系膜。
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口头报告3: 克罗恩病回结肠切除手术中哪种末端吻合方式更好-前瞻性多中心随机试验对比Kono-S吻合和传统侧-侧吻合
讲者：Koianka Trencheva (美国)
从2003年开始，一种新型吻合手术方式 (Kono-S) 被用于克罗恩病手术。有观察研究表明，Kono-S吻合手术方式似乎有可能降低术后内镜复发。
有必要评估CD回结肠切除手术中，肠道末端Kono-S吻合与侧-侧吻合方式术后 3-6个月内镜复发情况。
为此，8个国际中心的研究者联合发起了一项前瞻性多中心随机临床试验，纳入需要接受回盲部择期切除手术的CD患者，随机接受 Kono-S吻合（第1组）或侧-侧吻合（第 2 组）。患者术后出院时不使用任何生物制剂。
所有8个中心的外科医生均通过视频接受Kono-S吻合手术技术指导。所有患者在手术前、手术后、术后30天和术后3-6个月接受结肠镜检查。
CD疾病临床活动度通过HBI指数来衡量。内镜缓解/复发采用改良Rutgeerts评分进行分级：内镜缓解定义为Rutgeerts评分为0、1或2a，内镜复发定义为Rutgeerts评分为2b或更高。
该研究纳入288名CD患者，女性占50.7%，中位年龄34岁，154名患者被随机分配到Kono-S吻合组，134名患者被随机分配到侧-侧吻合组，其中278名患者完成了术后30天的随访。
数据显示，Kono-S吻合组的平均手术时间比侧-侧吻合组长22分钟（154分钟 对比 132 分钟），但没有统计学差异。
233 名 (81%) 患者在3-6个月时接受了结肠镜检查。两组患者在内镜复发（p=0.883）和临床复发（p=0.109）方面没有显著差异。
Logistic多因素分析显示，术前吸烟者3-6个月内镜复发率显著较高（OR=2.80，95% CI: 1.10 - 6.92, p=0.029）。
总之，这项前瞻性随机对照研究结果显示，CD回结肠切除术后Kono-S吻合和侧-侧吻合手术方式，术后3-6个月内的内镜复发率相似。
CD术后复发结果似乎与吻合手术技术无关，吸烟者在术后3-6个月内镜复发率显著升高。
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“IBD学术情报官”正在深入报道此次ECCO会议的具体内容，下篇内容预告：[ECCO’24] IBD与脑肠轴: 先有鸡还是先有蛋。敬请大家跟随“情报官“的视角，一起体验2024 ECCO的盛况。
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（本文仅供个人学习）
