不同生物制剂治疗克罗恩病的疗效比较: 英国1.3万例患者真实世界数据库

克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）都属于炎症性肠病（IBD），表现为慢性复发性肠道炎症。

生物制剂用于IBD治疗始于1990年代，在过去10年中不同作用机制的生物制剂和小分子药物陆续被批准用于CD和UC治疗，为患者提供了更多治疗选择。

面对不同的IBD治疗药物，医生和患者普遍关心疗效比较的结果。但目前不同药物”头对头”直接比较的数据不多，并且患者类型和严重程度也会在相当大的程度影响药物疗效数据。

来自真实世界大型临床队列的数据，可以提供关于药物疗效和安全性相关的宝贵见解。

大型患者队列可以在不同患者亚组之间进行有意义的比较，并根据基线差异校正数据结果。

此外，研究者常用逆概率加权（IPTW）倾向评分的统计方法，平衡不同亚组患者的基线特征，从而校正观察性研究中的混杂因素，支持真实世界中不同药物之间进行疗效和安全性比较。

英国IBD BioResource登记数据库是一个英国全国的IBD患者队列，纳入了英国106家医院IBD患者医疗记录。

通过IBD BioResource登记数据和IPTW统计学方法，可以比较不同生物制剂治疗CD和UC的有效性差异，为临床决策提供可参考的可靠依据。

由于该文章较长内容较多，因此将UC和CD内容分开进行介绍。今天介绍CD部分的数据和研究结果。

点击回看UC部分研究结果：不同生物制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效比较: 英国1.3万例患者真实世界数据库

存在的问题:

随着可用于CD治疗的生物制剂逐渐增多，需要疗效比较性数据作为药物选择的参考依据。

利用真实世界大样本临床数据，可以比较不同生物制剂治疗CD的长期疗效结果。

这项研究有什么新发现:

这是一项来自英国的大型真实世界队列研究，比较不同生物制剂和用药排序治疗IBD的有效性。

研究者利用英国 IBD BioResource 数据库中的人口学、疾病、治疗和结果数据，纳入2017 年1月至2022年1月之间的医疗数据。

通过临床记录中药物治疗持续性和临床失败的特征，来评估治疗的有效性。通过Kaplan-Meier生存分析进行数据分析，并使用权重逆概率来校正组间差异。

分析结果显示，共有13,222名患者接受了至少一种生物制剂治疗（UC 4185例，CD 9037例）。9529例患者接受过一种生物制剂治疗，2876例接受过2种生物制剂治疗，694/119/4 例患者分别接受过3/4/5种生物制剂治疗。

1. 生物制剂一线疗效差异

在克罗恩病(CD)患者中，这项研究获得了8780例接受抗-TNF或维得利珠单抗(VDZ)作为一线生物制剂治疗可评估数据，随访时间＞3年。

由于仅有69名可评估的CD患者初始使用乌司奴单抗作为生物制剂一线治疗，因此将乌司奴单抗排除在一线生物制剂疗效分析之外。

值得注意的是，IPTW统计加权对大多数基线变量差异控制良好，但不同生物制剂治疗的CD患者基线合并肛周疾病的比例仍存在显著差异。

因此对于不同生物制剂CD疗效的分析，将肛周CD和非肛周CD人群分开进行分析（分别3320和5460名CD患者）。

对于没有肛周CD的患者亚群时，不同生物制剂用于一线治疗的疗效差异并不明显。

对于合并肛周疾病的CD患者中：

• 英夫利西单抗(IFX) 疗效显著优于阿达木单抗(ADA) : HR=1.26, 95%CI: 1.13-1.40
• 英夫利西单抗(IFX) 疗效不优于维得利珠单抗(VDZ) : HR=0.82, 95%CI: 0.40-1.67
• VDZ和ADA比较没有显著差异: HR=1.54, 95%CI: 0.75-3.18）。

2. 生物制剂二线疗效差异

对于CD抗-TNF失败后二线疗效分析，该研究首先分析了非抗-TNF药物与抗-TNF药物选择，治疗结局是否存在差异。

筛选2539例接受一线抗-TNF药物治疗失败的CD患者，其中1925例二线接受另一种抗-TNF药物，614例接受二线接受非抗-TNF生物制剂（维得利珠单抗[VDZ]或乌司奴单抗[UST]VDZ）。

重要的是，不同二线治疗患者群体之间肛周病变和其他变量经过IPTW统计得到了很好的校正。

分析发现，抗-TNF药物治疗失败的CD患者，二线选择其它作用机制的非抗-TNF药物(VDZ或UST) 显示出更好的治疗效果，疗效差异主要表现在治疗12-24个月期间。

一线抗-TNF治疗失败的原因，可能会对二线生物制剂选择有参考价值。

一线抗-TNF药物原发无效的情况下(502例CD患者)，二线抗-TNF与非抗-TNF生物制剂之间没有疗效差异（p=0.582）。

然而，在一线抗-TNF激发失效的情况下（1984例），非抗-TNF生物制剂(VDZ和UST)似乎比抗-TNF药物更有效。

另一个常见的问题是，CD患者抗-TNF治疗失败后使用维得利珠单抗（VDZ）还是乌司奴单抗（UST）。

这项研究纳入1168例抗-TNF药物难治性CD患者，这些患者在既往抗-TNF治疗失败后接受VDZ或UST作为二线或三线治疗。

IPTW分析显示，在3年的随访期间，VDZ与UST的有效性相似（p=0.599）。

进一步根据病变部位以及肛周疾病史分层后进行亚组分析，发现VDZ和UST在治疗结局方面都没有差异。

3. 不同生物制剂治疗CD的排序表现

分析不同生物制剂的患者基线，发现医生倾向于以下患者一线使用维得利珠单抗(VDZ)治疗：

与抗-TNF治疗失败之后相比，VDZ治疗作为一线治疗的有效性显著更高。

对乌司奴单抗也进行了类似的分析。与VDZ相似接受UST治疗的患者往往年龄较大，肛周受累较少。IPTW分析表明，早期或后期UST治疗的有效性相似（p=0.501）。

最后，该研究评估了合并使用免疫抑制剂对生物制剂疗效的影响。

分析结果显示抗-TNF药物（IFX和ADA）需要联合使用免疫抑制剂，与疗效显著增加有关。

对于VDZ和UST，联合使用免疫抑制剂似乎并不是必要的，没有观察到疗效显著提升。

总之，这项英国大型真实世界数据，为生物制剂治疗克罗恩病的药物选择和排序提供了新的证据指导。

对于没有肛周CD的患者亚群时，不同生物制剂用于一线治疗的疗效相似。对于存在肛周病变CD的患者，英夫利西单抗似乎具有疗效优势。

在一线抗-TNF激发失效的情况下（1984例），二线选择非抗-TNF生物制剂(VDZ和UST)似乎比抗-TNF药物更有效。

启示和影响

这项研究提供了13,222名IBD患者使用生物制剂的实际使用和长期结果数据。

理想情况下，选择哪一个生物制剂作为一线治疗应考虑疗效、安全性、经济性和生活质量结局。

“头对头”临床试验和长期比较性研究可以得出高质量证据。但临床试验很难衡量长期疗效结果，而且临床试验招募到的患者也不能完全代表真实临床实践的所有患者情况。

因此非常有必要开展高质量、大规模真实世界队列研究。

在克罗恩病中，我们的数据表明IFX、ADA和VDZ在控制CD肠腔病变的有效性相似，但在肛周CD患者中IFX优于ADA。

这一结果符合国际临床指南，并与目前已有的随机对照试验和回顾性研究结果一致。但这项研究真实世界随访时间延长至10年，考虑到治疗决策中医生通常需要考虑长期结果，这一点很重要。

抗-TNF治疗失败后启动生物制剂二线治疗CD患者的常见情况，这项研究数据为二线治疗决策和生物制剂处方排序提供了参考信息。

分析结果显示，在初始抗-TNF药物原发无应答后，改用VDZ或UST比另一个抗-TNF药物治疗更有效，而且观察到UST和VDZ的有效性相似。

之前部分回顾性队列研究表明UST治疗CD的有效性优于VDZ。但与这项研究相比，之前研究的随访时间更短，队列规模也小得多。

事实上，这项研究结果与最近两项规模相似的大型队列研究一致。网状荟萃分析对临床试验的间接比较并未显示抗-TNF治疗失败后VDZ和UST之间存在疗效差异。进一步分析不同病变部位，也发现VDZ和UST的有效性没有显著差异。

综上所述，这项研究表明在抗-TNF失败后，UST 和 VDZ 在 CD 中作为二线治疗时具有相似的有效性。

目前，评估不同生物制剂长期卫生经济学结果的数据有限，因此在许多国际的医保系统中，可能还是会根据花费成本来决定使用顺序。

这项研究的主要优势，在于经过充分验证的英国IBD BioResource大型全国性队列，在真实世界一系列常见的临床场景中提供长时间的临床随访数据，尤其是那些在临床试验中没有得到充分评估的情况。

与以前的研究相比，这项研究使用了更全面的治疗有效性定义，将临床评估的有效性和手术与药物的持续性相结合。

庞大的患者队列规模也使这项研究能够分析以前没有得到很好的解决的几种临床场景和患者亚群。

这些研究结果为IBD治疗中的生物药物选择和排序提供了宝贵的参考依据。

（本文仅供个人学习）