[上海十院] 巨细胞病毒和EB病毒双重感染的急性重症溃疡性结肠炎伴发格林-巴利综合征一例

患者自2022年3月起无明显诱因下出现便血，3~4次/d，伴有阵发性腹痛，无发热。外院肠镜提示溃疡性结肠炎（UC），予以美沙拉嗪治疗后好转。

近1个月腹痛、脓血便症状加重，便血次数高达10次/d，每次50~100 ml不等，粪便与脓血混合，伴有发热，最高体温38.5℃，体质量下降10 kg。外院肠镜提示UC可能（图1A）。

病理示：直肠黏膜慢性炎，活动期，伴少量渗出，部分腺体轻度异型增生；HE染色见包涵体样核仁，呈"猫头鹰眼"样改变，符合巨细胞病毒（CMV）感染组织学表现（图1B）。

筛除其他机会性感染，考虑急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）合并CMV感染。

予以美沙拉嗪1.0 g qid口服、更昔洛韦0.25 g bid静滴、局部灌肠（甲硝唑100 ml+锡类散1支+地塞米松5 mg）、甲泼尼松40 mg qd连续静滴7 d及对症治疗后好转，改泼尼松片20 mg bid口服后腹痛、便血症状再次加重，伴有发热。

2022年10月入我院寻求进一步治疗。入院后筛查Epstein-Barr病毒（EBV）-DNA升高，达到1.2×10 9拷贝/ml，考虑活动性EBV感染。

艰难梭菌检测、结核干扰素释放试验、肠道致病菌检测、CMV-DNA及粪便培养正常。

患者体质量指数（BMI）17.53 kg/m 2，白蛋白29.0 g/L↓，血红蛋白92 g/L↓和血钾3.06 mmol/L↓。

肠道CTA：升结肠至直肠较长范围肠壁增厚，以升结肠、乙状结肠为主，考虑UC可能。

2022年10月31日肠镜提示UC（E3广泛结肠型，活动期，Mayo内镜评分3分）合并感染可能（图2）。

图2 患者2022年10月31日肠镜图　A：回盲部黏膜散在充血、糜烂，见多处凹陷溃疡；B：升结肠及横结肠上段黏膜见多发深凿样溃疡，表面充血，多处黏膜桥形成，黏膜质脆，有明显自发性出血；C：降结肠黏膜明显增厚、肿胀，肠腔轻度狭窄，内镜可通过，肠腔僵硬，黏膜呈雪花样改变，夹杂多处深凿样溃疡；D：直肠黏膜散在充血，见多个溃疡形成，表面覆黄苔，周围黏膜充血

病理示升结肠黏膜慢性炎，局部浅溃疡形成；横结肠、乙状结肠及直肠黏膜慢性炎伴息肉样增生。

结合临床表现及检查考虑为ASUC（E3型，活动期，Mayo内镜评分3分），合并CMV、EBV感染，低蛋白血症，营养风险，低钾血症。

予以糖皮质激素（简称激素）逐步减量，更昔洛韦抗病毒，美沙拉嗪口服，肠外营养逐步转肠内营养及对症支持治疗。

于2022年11月5日起加用小分子药物托法替布5 mg bid口服，11月12日予维得利珠单克隆抗体（简称单抗）300 mg静滴，2周后第2次维得利珠单抗300 mg静滴，治疗期间血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）基本正常。

12月5日托法替布减量至5 mg qd。期间电话随访患者脓血便次数减少，无腹痛，无发热。

2022年12月23日患者突然出现四肢肢体麻木、乏力并进行性加重，无反复腹痛、腹泻、便血、发热。

神经系统体检：两侧额纹浅，两侧眼睑闭合不全，口角下垂，噘嘴、鼓腮不能，咽反射减退，双上肢远端肌力Ⅲ级，近端肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅲ级，双侧肢体肌张力减弱，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验不配合，四肢末端痛温觉减退，腱反射、脑膜刺激征、双侧巴宾斯基征阴性。病程第14天行腰穿送检脑脊液常规：细胞计数3.0×10 6/L，呈无色。

脑脊液生化：葡萄糖2.54 mmol/L，氯化物123.1 mol/L，微量蛋白1.22 g/L↑。

肌电图（EMG）及神经传导测定：

1. 双侧正中神经、尺神经末端潜伏期延长，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅下降，传导速度减慢，双侧胫神经、腓总神经末端潜伏期延长，CMAP波幅下降，传导速度减慢。

2. 感觉神经传导速度（SCV）：左侧尺神经感觉神经动作电位波幅下降，传导速度减慢，右侧尺神经、双侧正中神经、双下肢腓肠神经未能引出。

3. 针电图：所检肌肉放松时少量正尖、纤颤电位，重收缩运动单位电位减少。

4. H反射消失。诊断意见：上下肢周围神经源性损害（运动感觉纤维均受累，脱髓鞘为主）

血常规、CRP、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、肿瘤标记物、肝炎全套、抗核抗体、ESR、胸部CT、腹部彩超、心脏超声、颈部血管彩超及颅脑MRI未见明显异常。

综合考虑急性起病，前期有病毒感染病史，发病后2周出现脑脊液蛋白-细胞分离现象，肌电图提示周围神经源性损害，符合格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS），予以丙种球蛋白2400 mg连续静滴5 d，同时营养神经治疗1周后好转出院。

2022年12月31日行第3次维得利珠单抗300 mg静滴。2023年1月5日停用托法替布，2月27日复查BMI 22.54 kg/m 2，血常规、CRP、ESR等基本正常。

2月28日肠镜：UC（缓解期，Mayo内镜评分0分）（ 图3 ），当日予维得利珠单抗300 mg静滴维持缓解。

图3 患者2023年2月28日肠镜图　A、B：分别为回盲部、升结肠，见多处黏膜凹陷，溃疡瘢痕形成，多处黏膜桥形成，黏膜见散在息肉样增生，无明显活动性溃疡

该患者目前密切随访中，采用维得利珠单抗维持治疗，病情稳定。

--- 讨  论 ---

ASUC常合并结肠穿孔、中毒性巨结肠、消化道大出血等并发症而具有较高的手术风险及死亡率。早期识别ASUC十分重要。

根据Truelove和Witts标准，当患者便血次数>6次/d且心率>90次/min或体温>37.8℃或贫血（血红蛋白<105 g/L）或ESR>30 mm/1 h，即可诊断为ASUC。该患者符合ASUC诊断。

CMV和EBV是IBD容易合并的机会性感染。在病变组织查找CMV包涵体是诊断CMV感染的金标准。

患者外院肠镜下表现为深凿样溃疡，病理找到CMV包涵体，故肠道CMV感染诊断明确。

活动性EBV感染多发生在使用免疫抑制剂的IBD患者中，该例患者在治疗过程中原先阴性的EBV-DNA出现升高，考虑活动性EBV感染，可能与肠道黏膜屏障功能受损、摄入不足、消耗过多导致营养不良以及激素、高龄等因素相关。

共识推荐静脉注射激素作为ASUC的首选治疗方案。对于激素无效或激素依赖的患者，需要及时进行挽救性治疗。

Gisbert等认为激素难治UC的挽救性治疗目前除了指南中推荐的英夫利西单抗及环孢素，还有新型药物维得利珠单抗、托法替布等药物。

考虑到患者年龄偏大、有高血压病等基础疾病，且合并CMV及EBV双重感染，营养状态差，故从安全性的角度选择了维得利珠单抗作为长程用药。

在此基础上，先加用托法替布，达到临床缓解后将托法替布逐渐减量至2个月停用，后以维得利珠单抗单药维持缓解。

本例患者复查达到临床缓解，肠镜黏膜愈合，证实对于激素治疗效果不佳的、合并感染的ASUC老年患者可考虑使用小剂量托法替布联合维得利珠单抗治疗，可尽快诱导临床缓解、加速黏膜愈合，且不良反应少。

GBS是一种以周围神经和神经根脱髓鞘病变为特点的自身免疫性周围神经病。主要表现为急性四肢对称性迟缓性肌无力，肌张力正常或降低，肌腱反射减弱或消失，无病理反射，病变多由远端向近端进展，部分患者可伴有四肢远端感觉异常或自主神经功能紊乱，严重者可发生呼吸肌麻痹，心律失常甚至猝死。

临床检查主要是肌电图提示末梢神经受损，腰穿送检脑脊液蛋白-细胞分离。结合该例患者急性起病、脑脊液送检及肌电图典型表现，GBS诊断明确。

GBS多由感染引起，约70% GBS患者发病前6周内有前驱感染史，目前发现的感染原包括空肠弯曲菌、CMV、EBV、肺炎支原体等。

该例CMV和EB病毒双重感染的ASUC患者并发GBS在临床上罕见。虽病毒感染在起病前已有2个月余，期间未复查肠镜及病毒血清学指标，故不能完全排除病毒感染可能。

另外，考虑到患者发病前曾使用维得利珠单抗及托法替布诱导缓解，查阅相关文献，暂无维得利珠单抗诱发GBS的报道，小分子药物托法替布诱发脱髓鞘有个案报道，临床上需警惕。亦有报道认为GBS为UC的肠外表现，但多发生在缓解期，本例患者处于诱导缓解期并发GBS，故不考虑。

综上，对于临床上合并CMV、EBV感染的ASUC老年患者，特别是出现激素依赖需选用生物制剂或小分子药物治疗时，需高度警惕GBS的发生，临床上需密切随访。

（本文仅供个人学习）