Nature Medicine: 维得利珠单抗预防同种异体造血干细胞移植后肠道急性GVHD

对于患有血液系统恶性肿瘤而接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗的患者来说，急性移植物抗宿主病（aGVHD）是干细胞移植后死亡的主要原因。

在干细胞移植后，供体T细胞迁移到到靶器官并发挥其效应功能，有可能会同时诱发GVHD。aGVHD通常发生在皮肤、胃肠道(GI)和肝脏。

知识介绍：什么是移植物抗宿主病 (GVHD)

移植物抗宿主病 (GVHD) 是异基因造血干细胞移植 (HCT) 的主要并发症，当供者 T 细胞应答宿主组织的不相容抗原时出现。

急性 GVHD 通常在移植后 100 天内发病，或者在移植 100 天之后出现持续性、复发性或者迟发性症状。主要靶器官包括皮肤、肝脏和消化道。

慢性 GVHD 可能会在急性疾病后（进展性）出现，并在急性发病（无症状或间断性）消退一段时间后开始出现，或者反复出现。临床表现多变，通常与自身免疫性疾病类似。

根据客观临床标准、单个器官受累程度和严重程度，aGVHD可以分为0-4级。

有数据显示，有标准GVHD预防性治疗的情况下，匹配良好的同种异体HSCT受者中有40-50%会发生2-4 级aGVHD。

发生aGVHD的相关风险因素有很多，包括：干细胞来源、患者和供体年龄、预处理方案和GVHD预防方案。

研究显示大多数aGVHD发病和死亡都由下消化道aGVHD造成，这与组织损伤相关的分子在肠道局部释放和肠道微生物有关，最终造成肠壁穿透受损。

据报道，在接受标准钙调磷酸酶抑制剂（CNI）预防性治疗的同种异体HSCT受者中，下消化道2-4期aGVHD的总发病率高达15-26%。

aGVHD的病理生理学机制，涉及同种异体抗原对同种异体供体T细胞的刺激，以及T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞向肠壁迁移。

之前一项研究使用小鼠同种异体骨髓移植模型，发现α4β7整合素受体介导的T细胞向肠道淋巴组织的迁移，在同种异体反应性供体T细胞的肠道侵袭中发挥重要作用，诱发aGVHD。

通过三维（3D）显微镜进一步分析GVHD小鼠肠道同种异体T细胞的迁移，观察到移植后供体来源的同种异体反应性T细胞，主要靶向肠道组织。

上述研究证据表明，可以通过阻断α4β7整合素与其粘附分子MAdCAM-1的相互作用，来阻断干细胞移植后早期T细胞的消化道浸润。

维得利珠单抗(Vedolizumab, VDZ) 是一种人源化单克隆抗体，特异性结合淋巴细胞表面α4β7整合素，阻断其与静脉内皮细胞MAdCAM-1相互作用，从而抑制α4β7+ T细胞进入肠道组织，从而控制胃肠道炎症。

凭借其独特阻断淋巴细胞向肠道迁移的作用机制，VDZ已经被广泛用于炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）和贮袋炎的治疗。

之前有研究显示，同种异体造血干细胞移植后发生肠道aGVHD的患者中，观察到α4β7整合素在Naïve-T细胞和记忆T细胞表面表达上调。

由于VDZ的作用机制可以阻断同种异体反应性T细胞的向胃肠道迁移，因此有可能用于肠道 aGVHD的预防和治疗。

此前一项1b期临床研究，在allo-HSCT治疗的成年患者中将VDZ加入CNI标准GVHD预防方案，显示安全性和耐受性良好。

因此有必要开展更加严谨的研究，评估维得利珠单抗(VDZ)用于同种异体HSCT后肠道 aGVHD预防方案的潜在价值。

存在的问题:

急性肠道移植物抗宿主病（aGVHD），是接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）患者发病和死亡的主要原因。

维得利珠单抗(VDZ)是一种肠道选择性抗-α4β7 整合素单克隆抗体，通过抑制T淋巴细胞向胃肠道迁移来抑制肠道炎症。

因此，VDZ可能成为潜在的同种异体HSCT后肠道aGVHD预防方案，降低干细胞移植后死亡率。需要严谨的随机对照临床试验来验证。

这项研究有什么新发现:

这是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，评估了维得利珠单抗+（钙调磷酸酶抑制剂+甲氨蝶呤/吗替麦考酚酯）方案，预防无亲缘供体 allo-HSCT后标准 GVHD预防肠道aGVHD的疗效和安全性。

该研究共纳入343名接受allo-HSCT移植治疗的患者，在标准GVHD预防治疗的基础上，随机接受维得利珠单抗(174例)或安慰剂(169例），之后接受allo-HSCT移植并随访180天。

VDZ组患者平均接受5.4次VDZ输注治疗，中位数输注次数7次，52.7%的患者接受了全部7次输注。安慰剂组患者输注次数相似。

分析结果显示，allo-HSCT移植后180天期间，VDZ组患者中85.5%未发生肠道aGVHD，显著低于安慰剂(70.9%) [RR=0.45; 95% CI: 0.27-0.73; P<0.001）。

对于allo-HSCT移植后180 天预防治疗的关键次要疗效终点，观察到VDZ组患者均显著低于安慰剂组：

• 肠道GVHD发生率
• C-D级aGVHD发生率
• 肿瘤复发率

在allo-HSCT移植后非复发死亡率、总生存期和B-D级无aGVHD生存期的关键终点方面，未观察到VDZ与安慰剂的显著差异。

安全性方面，VDZ组患者治疗相关严重不良事件发生率为6.5%（11/169），安慰剂组为8.5%（14/165）。

总之这项研究证实，将维得利珠单抗添加到钙调磷酸酶抑制剂的标准GVHD预防中，可以显著降低allo-HSCT移植后180天肠道aGVHD的发生率。

研究结果支持维得利珠单抗，用于allo-HSCT移植后肠道aGVHD预防性治疗。

启示和影响

这项国际多中心3期随机双盲对照试验表明，在接受非亲缘供体allo-HSCT的患者中，将维得利珠单抗（VDZ）添加到CNI标准GVHD预防方案中，可以显著降180天内低肠道aGVHD的发生率。

接受VDZ治疗的患者在allo-HSCT后180天出现肠道aGVHD的比例显著更低，并且没有发生肠道GVHD相关死亡事件。

无论考虑HLA匹配、预处理方案强度、CNI(TAC或CYS）、ATG或干细胞来源（外周血或骨髓）等方面，VDZ组的肠道aGVHD预防效果始终优于安慰剂。

该研究的主要终点集中在肠道aGVHD上，因为这种严重并发症有死亡风险。的确观察到VDZ组患者180天消化道aGVHD总发病率下降（由于肠道aGVHD下降所致）。

在allo-HSCT后1年，VDZ组与安慰剂组之间的差异更大。

接受allo-HSCT的患者中，在CNI标准GVHD 预防方案的基础上添加静脉注射VDZ 300 mg，未发现新的安全信号。

VDZ组和安慰剂组患者，在随访期间安全性结局方面没有显著差异，观察到的不良事件与研究人群一致。

在每个治疗组中，严重不良事件发生率相似比例（VDZ 71%，安慰剂69%）。治疗相关严重不良事件的比例也相似（VDZ 7%，安慰剂9%）。

这项研究中观察到肠道aGVHD降低，可能是由于VDZ抑制了α4β7整合素介导的同种异体反应性T细胞向肠粘膜的迁移。

鉴于allo-HSCT后肠道aGVHD发生率较高且有死亡风险，目前又缺乏特异性肠道靶向预防性治疗方案。

因此该研究支持将维得利珠单抗添加到造血干细胞移植的标准治疗流程中，可能会改变当前的常规临床实践。

（本文仅供个人学习）