2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）
“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新终点，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。
下面向大家介绍大会主会场第2时段内容：Defining targets for therapy in 2024
主题演讲1: 2024 IBD的治疗目标（Treatment targets in 2024）
讲者：Axel Dignass (德国法兰克福Goethe大学)
Axel Dignass (德国)
随着诊断技术和治疗药物的不断发展，近10年IBD的治疗目标已经从最早的临床缓解，逐渐发展到：生物学缓解（炎症指标正常）、内镜缓解、生活质量正常、组织学/影像学缓解。
2021年发布的Stride-II共识是一个里程碑，提出克罗恩病和溃疡性结肠炎不同时间（短期、中期、长期）的动态治疗目标。
具体来说，在治疗前需要对疾病风险因素进行分层，短期治疗目标的症状改善，中期目标是炎症指标的正常，长期治疗目标是内镜下黏膜愈合及生活质量正常。
在IBD不同阶段的治疗目标中，患者生活质量经常被低估和忽略，但这一目标非常重要。研究显示UC对患者生活质量产生非常大的影响，82%精神疲惫、81%正常工作生活受损害、62%感觉自己的生活被卫生间束缚，饮食受限，感觉无法计划和控制自己的生活。此外，频繁用药带来不良事件、尴尬、花费和不便。
当前IBD治疗目标将包括主观目标（如患者报告结果[PRO]）和客观目标（如生化检查、内镜检查、组织学和影像学[例如肠道超声和磁共振肠造影]）。
在所有的治疗目标中，目前认可度最高的是黏膜愈合，这一点已经被大量高质量研究反复证明。
研究显示，lBD诊断后第一年内达到粘膜愈合的患者（包括CD和UC），接下来10年内需要手术的风险显著降低。此外，达到黏膜愈合还被证明可以显著CD患者的长期结局（手术、住院和治疗失败）
但是，评估IBD患者黏膜愈合时也存在一些问题，包括：
侵入性内镜操作 部分内镜评分和终点尚未得到验证的 粘膜愈合标准不统一，存在几种不同的评分系统 在临床实践尚未达到常规内镜评估 内镜评分尚未成为常规实践（Al可能会有所帮助）
因此，近年来研究者正在探讨黏膜愈合之外新的治疗目标，这有赖于临床试验中使用新的疗效评估终点（主观终点、客观终点）
主观终点主要是患者报告结局（PRO），包括：排便频率、便血、排便急迫、腹痛、生活质量、评分量表、虚弱、体力活动状态、工作能力、睡眠质量。
客观终点包括：粪钙卫蛋白、CRP、内镜、核磁（MRI）、超声和病理组织学。
其中肠道超声是最近兴起的一个客观研究终点，和内镜相比具有很多优势：非侵入性、操作简单、快速出结果、没有辐射、价格便宜、床旁操作无需特殊准备。
以超声或影像学（MRI）作为评估标准，越来越多的IBD临床试验开始探索“透壁”愈合，结果显示治疗12周达到（临床+生物标志物+影像学）缓解的CD患者，在第52周时有更好的治疗结局。证明了影像学缓解（透壁愈合）对CD患者预后的价值。
因此，有学者提出基于症状、生物标志物、内镜和影像学检测结果，定期监测评估疾病活动，并根据评估结果及时做出治疗方案的调整。这一策略被称为“紧密控制（Tight Control）”。
最近几年，有关UC治疗目标的发展速度很快，已经开始探索“炎症清除”（DISEASE CLEARANCE）的可能性。
首先，UC最基本的治疗目标是症状缓解，第二步的目标是实现炎症指标正常（生物学缓解），第三步的目标是实现内镜下黏膜愈合（内镜缓解），最终的目标是组织学水平黏膜愈合（显微镜下组织学正常）。
UC症状缓解、生物学缓解、内镜缓解已经被证明是可以实现的治疗目标。越来越多的证据开始支持UC治疗实现组织学愈合。
2020年发表的一项系统评价和荟萃分析显示，与临床缓解相比，达到更严格治疗目标（内镜愈合+组织学愈合）的UC患者，临床复发风险显著降低63%。
根据当前IBD治疗目标+动态疾病监测，将有望提高IBD治疗效果，并为IBD个体化治疗铺平道路，有望为IBD患者带来更好的短期和长期结果。
此外，多个主观或客观目标可以组合起，产生新的、更全面的治疗目标。新治疗目标的出现有可能推动IBD治疗策略和方案的革新。
但重要的是要认识到，患者、医生、医保支付方和药品监管机构，可能对不同的治疗目标有不同的重视程度。
总结一下，2024 IBD的主要治疗目标应该包括3部分：
无激素症状缓解：诱导和维持长期激素临床缓解； 粘膜炎症消失和透壁愈合（组织学-内镜改善和透壁愈合） 生活质量恢复正常
-----------------------------------
主题演讲2: IBD达标治疗(Treat to Target)-不同的视角，相同的目标
讲者：Cate Titterton, Christopher Andrew Lamb (英国)
成功的炎症性肠病 (IBD) 治疗，应该整体考虑与患者疾病相关的各个因素。
2024年欧洲克罗恩与结肠炎组织（ECCO）提出的5大战略之一，就是推动IBD整体性的治疗和护理，确保从患者整体治疗需求出发，不仅控制生理性炎症疾病，而且干预心理健康。
目前，已经认识到部分患者接受的医疗服务并不满足整体的治疗需求。
那些暂时性或永久性造口、肛周病变、储袋炎、合并肠外表现的患者，仍然缺乏成熟的方案来改善肠道炎症之外的疾病，难以恢复到正常生活。
此外，在症状方面，除了腹痛、腹泻、便血等典型症状之外，IBD患者还普遍存在疲劳、疼痛、失禁、睡眠障碍、焦虑、抑郁等一系列的问题。这些问题同样深深困扰者我们的患者。
其中一个值得探讨的例子是“疲劳感”。尽管绝大多数临床医生都认识到疲劳可能是一个问题，但“疲劳感”究竟是什么意思，对患者意味着什么，似乎目前仍没有被充分的重视和沟通。
之前开展过一项IBD患者调研（IBD BOOST研究），通过线上和纸质问卷的形式，评估IBD疲劳、疼痛和失禁症状之间的关系。该研究共收到8,486个问卷回复，结果显示在过去 2 周内，30%患者报告疲劳感，21%疼痛，54%排便失禁。10.9%的患者存在上述有所有3种症状。
这说明疲劳、疼痛和失禁这类症状，已经成为患者所面对的沉重症状负担，但我们目前没有很好地解决这些问题。
因此，医生与患者在谈论治疗目标的时候，应该最大程度探讨IBD对患者正常生活的影响，充分了解最困扰患者生活的问题。
腹痛、腹泻和便血以外的症状很常见，对患者很重要，但通常可能难以衡量。我们需要认识、谈论、量化和理解这些症状的病因，并结合在治疗目标的和方案里。
目前已经出现了一些数字终端设备，以评估神经退行性疾病和免疫介导的炎症性疾病中的日常生活、睡眠和活动。
未来应该开展更多研究评估IBD患者非炎症症状所带来的负担，更大程度与患者探讨IBD生活质量相关的各维度的影响，并尝试量化这些影响
相信IBD非炎症症状和生活质量相关衡量标准，在未来IBD的日常临床护理中将扮演越来越重要的角色。
通过这样做，可以确定未来的治疗目标，以最大限度地提高IBD患者的生活质量
-----------------------------------
主题演讲3: 炎症消退-炎症性肠病未来的治疗目标？
讲者：Markus Friedrich Neurath (德国)
内镜下粘膜愈合已成为 IBD 患者治疗中的重要预后参数，可以预测持久的临床缓解和避免手术。
内镜粘膜愈合的内在基础，是肠道炎症的逐渐消退、溃疡的愈合和上皮屏障功能的改善。
然而，目前已经观察到相当一部分已经达到内镜下粘膜愈合的患者，在粘膜活检仍然能观察到组织学炎症活动的证据。
由此，UC中已经定义了比内镜愈合更深的愈合标准，被称为组织学愈合，定义为：粘膜活检中不存在活动性炎症。
不论是内镜下黏膜愈合，还是显微镜下组织学愈合，均应被视为IBD肠道炎症消退的早期事件。接下来还涉及到更深层次全肠壁的炎症消退（透壁愈合）、组织修复、屏障功能恢复以及肠道微环境的重建。
尽管当前我们还不能彻底治愈IBD，但更加深入评估患者深层次的愈合、组织修复和功能恢复，对评估患者预后做出了重要贡献。
IBD 的最终治愈水平是解决肠道和肠外炎症的各个方面（完全治愈）。
lBD的病理生理学很复杂，其中炎症细胞迁移、细胞因子和屏障功能的改变，在发病机制中扮演关键的角色。对这方面我们仍然知之甚少。
目前已经很多研究，深入分析IBD成功愈合相关的细胞和分子决定因素，以及如何控制粘膜愈合每个步骤的潜在机制：包括粘膜损伤、上皮修复、炎症适应，淋巴细胞对慢性炎症的维持和消退。
目前诊断IBD治疗的主要靶点，主要集中在2大方面;
干预炎症细胞因子：如抗-TNF，抗-IL23，JAK抑制剂 干预炎症细胞迁移：如抗-整合素(维得利珠单抗)、SIP1小分子药物
需要强调的是，尽管抗细胞因子药物会抑制炎症信号的转导和放大，但T细胞在药物治疗压力下会发生变化，可能导致对治疗的耐药性。需要新的抗炎策略来推动炎症消退。
此外，正在进行的研究也正在探索炎症到愈合过程中分子转换的机制，并衍生出很多新的治疗靶点(如针对巨噬细胞、Tregs等免疫细胞的疗法)，为未来IBD精准治疗选择铺平道路。
-----------------------------------
口头报告1：IBD的内镜愈合延续了以致病性Th17细胞和疾病的组织相关分子和微生物驱动为特征的持久特征
讲者：Tobias Schwerd (德国慕尼黑Dr von Hauner儿童医院)
内镜愈合（EH）是成人和儿童炎症性肠病（IBD）的主要长期治疗目标。然而，内镜愈合的患者可能仍存在残留微观炎症，并不代表组织学愈合和炎症消失。
因此，达到内镜愈合后复发的风险仍然很高，这时停止治疗通常会导致疾病恶化。
这项研究的目的，是探索IBD持续内镜缓解的细胞、分子和微生物驱动因素，并纵向收集儿科患者的内镜活检样本，用于分析T细胞转录组学和粘膜相关微生物群。
研究者追踪了儿科 IBD 患者的疾病发展轨迹，在治疗前基线和治疗后（3-12个月）后 收集了回肠末端 (TI) 和乙状结肠 (SC) 的粘膜活检，以评估内镜愈合。
基于非IBD对照未显示肉眼可见的或组织学的炎症迹象。
从单次活检中同时提取宿主RNA和细菌DNA，用于批量RNA测序和16S rRNA测序。
第二次活检用于分离固有层单核细胞 (LPMC)，然后进行CD45+、CD3+细胞分选和单T细胞分析 (10X Genomics)。
研究共纳入32名儿童 IBD 患者（21例CD和11例UC，平均年龄13岁），共采集217份活检标本，与5个非IBD标本进行对照分析。
基线和第二次内镜观察的平均间隔时间为40周。治疗前绝大多数（31/32）患者存在活动性肠道粘膜炎症，大部分接受生物制剂治疗，治疗后71%达到内镜愈合（SES-CED ≤2且无可见溃疡）。
批量 RNA-seq检测中，鉴定了299个差异表达基因，例如DUOX2、SAA2-SAA4、FCGR3B和NOS2，它们与活动性 IBD 相关，并且在内镜愈合与非IBD对照人群中表现相反。
此外，单细胞分析揭示IBD特异性致病性Th17簇在内镜愈合患者的肠粘膜中持续存在。
16S rRNA基因测序结果显示与非IBD对照相比，内镜愈合患者具有高度个体化的粘膜相关细菌谱，微生物α多样性降低。
因此，尽管经过治疗后达到内镜愈合和肠粘膜再生，但患者仍存在持续的IBD疾病特征（基因表达和菌群特征），提示患者肠粘膜微环境中仍存在持续的细胞、分子和微生物疾病活动。
这些标志物可能为未来的序贯疗法提供潜在治疗靶点。
-----------------------------------
口头报告2: Mirikizumab治疗中度至重度克罗恩病的疗效和安全性: VIVID 1研究结果
讲者：Marc Ferrante (比利时鲁汶大学)
Mirikizumab (Miri) 是一种选择性白介素IL23p19单克隆抗体，被批准用于治疗溃疡性结肠炎。
VIVID-1是一项3期随机、双盲、双模拟、活性药物和安慰剂对照试验，主要目的是证明Miri治疗中重度克罗恩病患者52周的疗效和安全性。
该研究纳入1065例成年CD患者， 被随机分配至Miri (579例)、安慰剂（199例）或乌司奴单抗（287例）治疗。
在第12周，达到临床应答的安慰剂组患者继续安慰剂治疗至第52周，安慰剂无应答的患者与Miri相同的盲法给药方案（IV 然后 SC）。
主要疗效终点是：（1）第 12 周患者报告(PRO)临床应答和第52周的内镜应答；（2）第 12 周PRO临床应答和第52周临床缓解(CDAI)。
安全性方面计算校正后的风险差异。
随机分配后，各治疗组患者的基线特征相似。
接受Miri治疗的CD患者，第12周在2个主要疗效终点（p<.000001）和所有次要疗效终点都显著优于安慰剂。
在第52周时表现出稳健的疗效且与第12周趋势一致。既往有或没有生物失败的患者具有相似的治疗效果。
总体安全性与Miri已知的安全性特征一致。
因此，这项3 期CD研究显示Miri在主要和次要疗效终点方面均显著优于安慰剂，显示出具有临床意义的改善，并具有可接受的安全性。
-----------------------------------
口头报告3: Risankizumab用于中重度活动性溃疡性结肠炎维持治疗-COMMAND研究
讲者：Stefan Wolfgang Schreiber (德国)
Risankizumab (RZB) 是一种靶向白介素IL23p19单克隆抗体，在3期双盲试验中已经评估了RZB治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 患者诱导治疗的临床应答，接下来继续评估维持治疗效果和安全性。
研究人员基于2b期和3期 INSPIRE 诱导研究中，纳入接受RZB静脉输注（IV）治疗12或24 周（周）后达到临床缓解的UC患者，按1:1: 1随机分组进行RZB 180 mg皮下注射 (RZB180)、360 mg皮下注射 (RZB360) 或安慰剂（RZB停药）治疗，每 8 周一次，持续 52 周。
主要疗效评价终点是第52周临床缓解(改良Mayo评分)，次要疗效终点包括第52周内镜改善、组织学改善、内镜缓解、激素临床缓解、持续临床缓解、无排便急迫感和无腹痛。
三组患者之间的人口统计学和疾病特征相似。
与 安慰剂组 (25.1%) 相比，接受 RZB 180mg (40.2%) 和 RZB 360mg (37.6%) 皮下注射治疗的患者，获得显著更高的临床缓解率（校正后的疗效差异分别为16.3%和14.2%）。
此外，与安慰剂组相比，使用 RZB 180mg 和 RZB 360mg治疗患者中，有更大比例的患者实现了内镜下改善、组织学改善、内镜下缓解、无激素临床缓解、持续临床缓解、无排便急迫感和无腹痛。
各治疗组之间不良事件 (AE) 和严重感染的总体发生率相似。
严重不良事件（以/100患者年表示）（RZB 180mg组5.9；RZB 360mg组6.3；安慰剂组11.4）
所有治疗组均未报告活动性结核病、过敏反应、严重超敏反应或主要不良心血管事件。
总之，这项研究显示RZB 诱导治疗12周有应答的中重度活动性UC患者中，皮下注射180 mg 和 360 mg RZB 维持治疗，在临床缓解以及其他关键临床、内镜和组织学疗效终点方面优于安慰剂。
RZB治疗耐受性良好，没有观察到新的安全性问题。
-----------------------------------
“IBD学术情报官”正在深入报道此次ECCO会议的具体内容，下篇内容预告：[ECCO’24] 跨越国界: 全球各地IBD医疗实践。敬请大家跟随“情报官“的视角，一起体验2024 ECCO的盛况。
点击回顾ECCO 24学术报道：
（本文仅供个人学习）
点击 阅读原文 查看文章链接
