胱抑素B基因变异特点
EPM1点突变
CSTB基因点突变：
①1996年,Pennacchio等首先在CSTB基因中发现了两个杂合突变位点（图1）；
图1.CSTB基因杂合突变
②很少有EPM1相关纯合点突变的报道（Lalioti et al., 1997b; Pinto et al., 2012）；
③EPM1患者中发现的所有点突变都是等位基因复合杂合突变（Lalioti et al., 1997a）；
④上述点突变改变单个氨基酸、影响了剪接位点或形成截短蛋白；
⑤错义突变可能影响CSTB蛋白与其靶点半胱氨酸蛋白酶的相互作用；
⑥CSTB基因点突变，错义突变在细胞内短暂过度表达的蛋白不能与溶酶体结合，提示溶酶体在CSTB生理调节过程中扮演重要的作用（Lalioti et al., 1997a; Joensuu et al., 2007）。
CSTB基因重复扩增：
①由于ULD是一种常染色体隐性遗传病，这一发现一直无法得到解释，直到Lalioti等发现了最常见的突变是CSTB基因启动子区12-核苷酸十二聚体重复序列（5’-CCCCGCCCCGCG-3’）不稳定扩增所致（Lalioti et al., 1997b; Virtaneva et al., 1997）（图2）;
图2.CSTB基因重复扩增
②正常多态性为两三个拷贝数，据报道EPM1相关等位基因至少含30个重复拷贝数;
③在全世界约90%患者等位基因中发现了重复扩增，大多数患者为纯合子突变，特别是有奠基者效应人群;
④早期研究中，Lalioti等认为重复扩增的序列长度与起病年龄、疾病严重程度无显著相关性（Lalioti et al., 1998）。
⑤直到最近，随着对患者进行更详细的表型分析，发现CSTB等位基因扩增长度的不同可能对起病年龄、肌阵挛严重程度和皮质神经电生理学特征有预测价值（Hypponen et al., 2015）；
⑥与CSTB基因突变相关的大部分功能变化可能改变了胱抑素B溶酶体相关的生理功能（Alakurtti et al., 2005）；
⑦CSTB蛋白表达减少、组织蛋白酶B活性增加、氧化还原稳态受损和细胞凋亡增多是大多数EPM1重复序列扩增突变的主要病理学改变；
⑧重复序列扩增突变减少了观察组CSTBmRNA的表达，与对照组相比约减少10%（Joensuu et al., 2007）；
⑨因此，EPM1患者细胞中CSTB蛋白表达减少，对组织蛋白酶的抑制作用也显著降低；
⑩CSTB抑制活性的降低与组织蛋白酶B、L和S活性的增高有关，提示细胞死亡增多（Rinne et al., 2002）；
CSTB基因重复扩增与EPM1点突变
伴重复扩增和错义点突变的复合杂合突变患者约占EPM1的11%，临床表现更严重，难治性癫痫、严重的认知功能障碍和特征性脑电图表现（Koskenkorva et al., 2011; Canafoglia et al., 2012），性别上也可能存在差异（Assenza et al., 2017）(图3)。
图3.CSTB基因重复扩增与EPM1点突变
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