背
景
活化磷酸肌肽3-激酶δ(PI3Kδ)综合征(APDS)是一种先天性免疫陷，临床表现包括感染、淋巴细胞增生、自身免疫、肠病、支气管扩张、淋巴瘤风险增加和早期死亡。
leniolisib是一种新型口服生物可利用的小分子抑制剂，被设计用于选择性靶向PI3Kδ信号传导。研究者之前报道了在一项为期12周的剂量探索临床试验中，leniolisib在6名APDS患者中的使用。leniolisib耐受性良好，可减少PI3Kδ通路过度活跃，部分重建淋巴细胞亚群，并减少淋巴细胞增殖。
在这里，研究者报告了3期试验 (NCT02435173)的结果，这是一项针对31名患者进行的为期12周的随机、三盲、安慰剂对照、固定剂量研究。
方
法
•患者：年龄12-75岁，体重≥45kg, PIK3CD或PIK3R1致病变异，临床表现符合APDS，计算机断层扫描或磁共振成像扫描≥1个可测量淋巴结的男性和女性患者均符合条件。服用免疫抑制剂(包括雷帕霉素)的患者在入院前经历了洗脱期。在首次给药前2周及整个研究过程中，允许使用相当于每天≤25mg强的松的糖皮质激素。
•试验设计与处理：来自美国、欧洲和俄罗斯的患者被纳入了一项为期12周、随机、受试者、研究者和赞助者盲法、安慰剂对照、固定剂量的研究。在第1天，患者按2:1随机分配，每12小时口服70mg lenolisib或安慰剂，每日两次。对D15、D29、D57和D85进行疗效和安全性评价，并对D29、D57和D85进行药代动力学评估。
•终点和评估：有2个共同主要终点。一是指数淋巴结乘积直径的log10转换总和在D85时相对于基线的负变化。次要和探索性终点包括脾/肝的二维大小和3D体积的变化、B细胞和T细胞亚群的免疫表型以及血清免疫球蛋白、细胞因子、趋化因子和炎症标志物的水平。
•统计：原发性淋巴结病变终点的分析决定了样本量；分析了三个数据集。安全性分析集包括所有接受任何研究药物的患者。药效学分析集包括所有接受任何研究药物的患者，没有方案偏差和对终点的相关影响。药代动力学评估分析集包括所有接受任何研究药物且有效PK浓度测量≥1次且无方案偏差且对药代动力学评估数据有相关影响的患者。
结
果
图1 参与者流程图
表1 基线人口统计学和临床特征(安全分析集)
图2 共同主要评估终点
(A)原发性淋巴结病变终点：与安慰剂组相比，leniolisib组的淋巴结病变减少；(B)原代naïve B细胞终点：与安慰剂组相比，leniolisib组的naïve b细胞水平增加
图3 淋巴细胞增殖参数的改变
(A)安全性分析集中患者的指数淋巴结大小；(B)患者的三维脾脏体积；(C-J)筛查组2例患者脾脏体积和淋巴结直径的x线图和D85。
患者1
(C)上诊断脾肿大；(D)D85认为没有脾肿大；(E-F)试验期间腋窝淋巴结病变指数(红色)缩小
患者2
(G)上诊断脾脏肿大；(H)尽管脾脏体积减小，但D85仍然存在；(I-J)试验期间上颈部淋巴结病变指数体积减小
图4 B细胞参数的变化
(A)平均naïve B细胞百分比随时间的变化；(B)平均移行性B细胞百分比随时间的变化；(C)平均浆母细胞百分比比随时间的变化；(D)平均血清IgM水平比随时间的变化；(E)转换和非转换记忆B细胞b细胞百分比随时间的变化
图5 T细胞参数的变化
(A)衰老T细胞百分比随时间的变化；(B)PD-1+T细胞百分比随时间的变化；(C)CD4+和CD8+T细胞百分比随时间的变化；(D)naïve T细胞百分比随时间的变化；(E) 终末分化效应记忆T胞百分比随时间的变化；(F)血清CXCL13水平随时间的变化
图6 基线细胞减少的变化
(A)男性患者血红蛋白随时间的变化；(B)女性患者血红蛋白随时间的变化；(C)单个患者血小板水平随时间的变化；(D)单个患者淋巴细胞水平随时间的变化
表2 试验结束后的30天内的不良事件
结
论
在APDS患者中，与安慰剂相比，口服lenolisib剂量为70mg，每天两次，持续12周，淋巴结病变显著减少，naïve B细胞百分比增加，满足两个主要终点。其他关键疾病结局指标，包括脾脏大小、淋巴细胞亚群和细胞减少也得到改善。
观察到淋巴细胞亚群的有利变化归因于这些细胞的运输、发育和维持的改善。APDS患者EBV/CMV控制缺陷的机制，如移行性B细胞的增加和衰老的CD8+T细胞的增加，都得到显著改善
局限性
1、样本量较小。
2、与健康相关的生活质量调查尚未在患有先天性免疫缺陷的儿童或患者中得到验证，这可能导致结果不显著。
3、在新冠期间进行国际试验会带来并发症。
4、仅在12周的时间内评估结果。但是选择12周是为了限制安慰剂组患者不接受治疗的时间。考虑到APDS的进行性，延长安慰剂组患者的治疗时间是不道德的。
参
文
考
献
Rao VK, Webster S, Šedivá A, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial of the PI3Kδ inhibitor leniolisib for activated PI3Kδ syndrome. Blood. 2023;141(9):971-983.
感谢浙江省人民医院输血科来稿！
公众号｜输血人
本期编译｜方奕霖 王震
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