背
景
线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）包括蛋白质、脂质、代谢物和DNA，具有多种环境特异性调节功能。游离线粒体DNA（mtDNA）是先天免疫系统的有效激活剂，创伤患者和癌症患者的游离mtDNA水平升高。然而，mtDNA升高的功能后果在很大程度上仍不确定。多发性骨髓瘤（MM）依赖于骨髓（BM）微环境中的细胞相互作用来生存和进展。
方
案
在本研究中，作者使用体内模型描述了MM细胞衍生的mtDAMPs在前肿瘤BM微环境中的作用及其在骨髓瘤疾病进展中的机制。首先，作者发现与健康对照组相比，MM患者外周血血清中的mtDNA水平升高。通过将MM1S细胞移植到非肥胖糖尿病严重联合免疫缺陷（NOD-SCID）γ小鼠中，明确了升高的mtDNA来源于MM细胞。进一步研究发现，BM巨噬细胞通过干扰素基因刺激因子（STING）通路响应mtDAMPs，抑制该通路可降低KaLwRij-5TGM1小鼠模型中的MM肿瘤负荷。
结
果
图1 在骨髓瘤中，游离mtDNA升高
图2 mtDNA由MM细胞释放
图3 MM通过 mtDAMPs诱导 STING介导的巨噬细胞活化
图4 MM进展因STING通路的抑制而减缓
图5 骨髓瘤衍生的mtDAMPs诱导BM巨噬细胞的迁移
结
论
作者证明恶性浆细胞将mtDNA（mtDAMPs的一种形式）释放到骨髓瘤BM微环境中，进而通过STING信号激活巨噬细胞。巨噬细胞在MM进展中发挥重要作用，抑制STING信号延长了MM的生存期，这似乎与在急性髓系白血病（AML）和其他癌症模型中获得的结果相矛盾。在某些情况下，已发现肿瘤微环境中的巨噬细胞可促进AML进展。具体来说，已证明常驻巨噬细胞的置换或肿瘤支持性巨噬细胞的侵袭与AML患者的低生存率相关。在作者之前发表的AML数据中，STING的LAP依赖性激活增加了AML细胞的吞噬作用。在小鼠黑色素瘤细胞和其他几种细胞系中，蒽环类药物阿霉素诱导了STING的激活。因此，STING激活/抑制不仅具有组织和细胞特异性，还可能在BM疾病范围内产生不同的疾病特异性结果。
参
文
考
献
Jibril A, Hellmich C, Wojtowicz EE, et al. Plasma cell-derived mtDAMPs activate the macrophage STING pathway, promoting myeloma progression. Blood. 2023;141(25):3065-3077. doi:10.1182/blood.2022018711
感谢浙江省人民医院输血科来稿！
公众号｜输血人
本期编译｜朱佳男 陈秉宇
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