CT引导下经皮冷冻消融被证明是治疗高风险部位HCC患者的安全有效方法，可作为手术治疗的替代方案。
CT引导下经皮冷冻消融被证明是治疗高风险部位HCC患者的安全有效方法，可作为手术治疗的替代方案。
研究背景
先前的研究已证明了局部消融在治疗肝细胞癌（HCC）和肝转移瘤中的有效性和安全性。消融是早期肝癌且不符合手术条件患者的首选治疗方法。然而，根据《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》，位于高风险部位（如邻近心脏/大血管、膈肌、胃肠道、胆囊等）的肝癌在穿刺消融过程中存在较高风险，同时在影像学引导下进行经皮穿刺也具有挑战性。因此，在腹腔镜引导下进行消融或直接开腹手术是可行的替代方案。然而，在这些部位进行肿瘤消融可能会带来严重并发症。
尽管存在技术挑战和严重并发症的风险，但通过适当的术前规划和精确的术中引导，高风险部位也可以安全地进行消融。已有小规模的回顾性研究利用射频消融（RFA）和微波消融（MWA）治疗高风险部位的肝癌，并证实了其有效性。然而，当肿瘤邻近重要组织（如血管和胆管）时，热消融会变得具有挑战性，因为“热沉积效应”会导致血管邻近的肿瘤消散热能，从而阻碍完全消融并导致肿瘤残留。此外，高温还可能导致血管损伤、血管破裂和血栓形成。
相比之下，氩氦冷冻消融对血管平滑肌和结缔组织的损伤较小，对血管和胆管的最小伤害也较小。然而，在高风险区域，精确的消融针放置仍然至关重要。冷冻消融在CT成像下可见清晰的消融边界，且患者疼痛轻微。目前，关于冷冻消融治疗高风险部位HCC的对照研究有限。因此，本研究旨在评估冷冻消融在治疗特定部位HCC中的安全性和有效性。
材料和方法
患者信息：
2018年1月至2021年12月期间，685例HCC患者在本院接受了CT引导下经皮冷冻消融治疗。纳入标准包括：（1）无法切除的肿瘤病变或拒绝手术的患者，单个肿瘤直径≤5厘米或2-3个肿瘤最大直径≤3厘米；（2）无门静脉血栓形成或肝外转移；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；（3）Child-Pugh A/B级肝功能；（4）凝血酶原时间<25秒，血小板计数>70×10^9/L，凝血酶原活性>40%。根据2019年中国HCC指南和美国肝病研究协会（AASLD）的标准，HCC可通过病理或非侵入性手段诊断。
根据术前CT或MRI成像，将癌症分为四类：邻近心脏/大血管、膈肌、胃肠道和胆囊。如果病灶边缘与上述器官的最小距离小于10毫米，则被认为是高风险部位。共纳入106例患者，并使用相同的纳入标准纳入了218例非高风险部位患者。本研究获得了天津医科大学肿瘤医院伦理委员会的审查和批准，所有患者均签署了关于治疗目标和相关并发症的书面知情同意书。
手术过程：
冷冻消融过程需要CT引导和监测，并使用冷冻手术系统（Endococare，CA，USA）进行。如先前所报告，常规进行心电图监测以监测患者的血压、血氧和心率。建立并维持静脉通路，使用基础麻醉和局部麻醉的组合以增强患者的舒适度和耐受性。在局部麻醉确认穿刺安全后，将22G细针插入指定部位，按照设计的针插入角度和长度进行。CT扫描确认后，进行冷冻探针穿刺。根据肿瘤大小使用1至5根冷冻探针（平均2.5根），穿刺成功后启动冷冻消融。消融分为两个周期：冷冻10分钟，复温5分钟，再冷冻10分钟，再复温5分钟。在冷冻消融期间，每3至5分钟进行一次CT扫描以监测冷冻消融的边界。消融范围理想情况下应超出病灶边缘5-10毫米。根据消融边界与周围器官关系的观察，调整冷冻手术时间。
评估与随访：
肿瘤靶病灶的消融效果可分为以下几类：（1）完全消融：动态增强CT或MRI扫描显示肿瘤消融后在动脉期无增强，表明肿瘤完全坏死。（2）不完全消融：肿瘤消融病灶在动态增强CT或MRI扫描的动脉期表现出局部增强，表明肿瘤残留。最后一次消融后的完全消融率通过将靶病灶完全消融的数量除以总病例数并乘以100%来计算。在首次消融靶病灶后的1个月、3个月、6个月、12个月和24个月进行动态对比增强CT或MRI，以评估消融效果。如果患者在初次消融程序后仍有残留肿瘤（靶病灶），则可以再次进行冷冻消融。经过两次消融后仍有残留肿瘤被视为不完全消融，并据此进行治疗。
本研究的主要终点是12个月和24个月的完全消融率，并分析了影响24个月内不完全消融的预后因素。次要终点是首次治疗与消融区内或邻近消融区肿瘤复发之间的时间间隔。根据国际放射学会（SIR）的分类评估并发症。重大并发症是导致发病率和残疾率增加、治疗人数增加或住院时间延长的事件。
统计分析：
为减少患者选择偏倚并在高风险和非高风险患者之间平衡变量，我们进行了1:1比例的PSM分析，以构建平衡队列，卡钳值为0.10。基线变量包括患者年龄、性别、肝硬化、Child-Pugh分级、既往治疗、甲胎蛋白（AFP）水平、总胆红素、白蛋白和血小板水平，以及肿瘤大小和数量。连续变量以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。使用R语言生成局部肿瘤进展曲线。消融前后Child-Pugh分级和血液相关指标的分析采用配对样本t检验。使用单变量和多变量逻辑回归分析分析患者完全消融的预后因素。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者特征：
截至2021年12月，本研究纳入高风险部位组106例患者和非高风险部位组218例患者。高风险组肿瘤的平均直径为3.01±1.15厘米，而非高风险组为3.03±1.19厘米。在高风险部位中，55例（51.9%）为单个肿瘤，51例（48.1%）为多个肿瘤。相比之下，在非高风险部位中，86例（39.4%）为单个肿瘤，132例（60.6%）为多个肿瘤（P=0.049）。在性别、年龄、肝硬化、肿瘤数量、肝脏Child-Pugh分级、既往TACE治疗和血液学参数方面，两组间无显著差异。PSM分析后，95例患者配对，基线特征无统计学差异。
我们进一步将高风险部位病灶分
为四类：邻近心脏/大血管、膈肌、胃肠道和胆囊，分别有20例、29例、29例和28例患者。非高风险部位病灶均至少距离上述器官10毫米。此外，我们使用5毫米的界限进一步将高风险部位组分为5-10毫米和≤5毫米亚组，分别有69例和37例患者。表1总结了患者和肿瘤的基本特征。
技术成功率与完全消融率：
术后立即进行的CT扫描显示消融范围满意，技术成功率为100%。冷冻消融后1个月，高风险部位有8例患者，非高风险部位有13例患者发现局部残留肿瘤。高风险组的完全消融率为92.5%（98/106），而非高风险组为94.9%（205/218）。然而，经过二次消融后实现了完全消融，随访时间为24至38个月。高风险组在12个月的完全消融率为82.1%（87/106），非高风险组为83.9%（183/218），两组间无显著差异（P=0.672）。同样，在24个月时，高风险组和非高风险组的完全消融率分别为71.7%（76/106）和73.9%（161/218），无显著差异（P=0.681）。PSM分析显示，高风险和非高风险部位在12个月和24个月的完全消融率分别为83.2%（79/95）、72.6%（69/95）、80.0%（76/95）和69.5%（66/95），两组间无显著差异。图3和图4展示了两个典型病例。
对不同高风险部位24个月随访复查的比较显示，邻近心脏/大血管、膈肌、胃肠道和胆囊的完全消融率无显著差异（P>0.05），分别为70.0%（14/20）、75.9%（22/29）、72.4%（21/29）和67.9%（19/28）。PSM分析后，邻近心脏/大血管、膈肌、胃肠道和胆囊的完全消融率分别为72.2%（13/18）、75.0%（18/24）、70.3%（19/27）和73.0%（19/26），无显著差异（表5）。
此外，我们还研究了肿瘤边界与高风险部位的距离与消融率之间的关系。在高风险部位组中，5-10毫米边界范围内的肿瘤病灶完全消融率为89.8%（62/69），仅有7例患者复发。相比之下，≤5毫米边界范围内的肿瘤病灶完全消融率仅为37.8%（14/37），两组间存在显著差异（P<0.001）。PSM分析显示，5-10毫米和≤5毫米边界范围内的肿瘤病灶完全消融率分别为88.8%（56/63）和40.6%（13/32），两组间存在显著差异（P<0.001）。
消融前后肝脏Child-Pugh分级和血液学指标：
治疗后1个月，所有324例患者均接受了随访。在高风险部位，Child-Pugh A级和白蛋白水平在治疗前后均有所增加，总胆红素水平有所下降，但这些变化未达到统计学意义（P>0.05）。相比之下，非高风险部位组在治疗前后肝脏Child-Pugh分级、总胆红素或白蛋白无显著变化。值得注意的是，两组治疗后AFP水平均显著下降，具有统计学意义（P<0.001）（表2）。
生存分析：
截至2022年12月的随访时间为24至48个月，结果显示高风险部位有71.6%（76/106）的患者，非高风险部位有73.8%（161/218）的患者出现局部进展，中位进展时间为36.7个月（95% CI：34.4-39.5）。高风险组的中位局部进展时间为34.1个月（95% CI：32.2-39.7），非高风险组为39.0个月（95% CI：34.6-41.5），两组间无显著差异（P=0.284；图2a）。基于PSM分析，高风险和非高风险部位的中位局部进展时间分别为35.2个月（95% CI：33.3-40.9）和37.0个月（95% CI：33.7-42.1），无显著差异（P=0.824；图2b）。
预后分析：
通过单变量和多变量二元逻辑回归分析评估了不完全消融，以24个月内的完全消融为结果。PSM前，单变量和多变量分析均表明，肿瘤边界距离高风险部位≤5毫米（OR=0.042，95% CI：0.015-0.120，P<0.001；OR=0.085，95% CI：0.041-0.175，P<0.001）和术前未接受TACE治疗（OR=0.216，95% CI：0.114-0.407；P<0.001）是完全消融的独立风险因素。PSM后的多变量分析显示，肿瘤边界与高风险部位的距离和术前治疗仍然是独立的预后因素（表3）。
并发症：
本研究中未观察到严重并发症，如冷休克、腹腔出血、肝脓肿、胆囊损伤、胆瘘或肌红蛋白尿。高风险部位组和非高风险部位组的轻微不良反应如表4所示。在高风险部位组，8例患者出现发热，体温低于38.5°C，持续1-3天，经对症治疗和物理降温后症状改善。5例患者报告术后穿刺部位疼痛，疼痛评分为4-5分，服用止痛药后缓解。2例患者发生轻微气胸，3例患者发生小量反应性胸腔积液，无需胸腔引流。术后一周的CT扫描确认气胸和胸腔积液消失。在非高风险部位组，6例患者出现发热，经对症治疗后改善。6例患者接受术后镇痛后疼痛缓解。2例患者出现反应性胸腔积液，3例患者出现轻度恶心，经对症治疗后均改善。在整个随访期间，未发现腹腔内或针道种植的证据。
结论
在过去二十年中，局部消融作为肝癌的一种微创有效治疗方法越来越受欢迎。然而，位于特定区域（如心脏/大血管、膈肌、胃肠道和胆囊）的肿瘤仍然是一个持续存在的挑战，由于消融边界不足，这些区域更容易出现并发症和肿瘤局部进展。本研究表明，冷冻消融在治疗高风险病灶方面有效，12个月和24个月的完全消融率分别为82.1%（87/106）和71.7%（76/106）。PSM分析后，与正常测试病灶相比，消融率、局部进展或并发症无显著差异。高风险病灶对冷冻消融反应良好，这是一种安全有效的治疗方法。需要强调的是，术前规划、术中管理和术后护理对于最小化这些高风险肿瘤病灶的风险至关重要。
冷冻消融具有独特的冰球消融边界，与微波消融和射频消融相比，在处理高风险部位时更加有效。与热消融产生的炎症反应区不同，冰球的边界很容易与高风险部位区分开来。关于射频消融治疗包膜下与非包膜下肝细胞癌的长期治疗效果，在局部肿瘤进展（LTP）、总生存期（OS）和主要并发症发生率方面无显著差异。另一项研究比较了微波消融治疗直径≤3厘米的包膜下和非包膜下肝细胞癌的长期疗效，结果显示DFS、OS、局部肿瘤进展发生率和主要并发症发生率在两组患者间无显著差异。另一项使用微波消融治疗邻近胆囊病灶的研究也取得了相似结果，实现了完全消融且未发生主要并发症。一项研究表明，在挑战部位使用微波消融治疗肝细胞癌的效果与对照组相当，研究组的总体消融率为84.8%，对照组为92%，无统计学显著差异。关于特定部位肝肿瘤的热消融疗效和安全性，报告之间无显著差异。
我们的研究结果与使用热消融治疗挑战部位病灶的研究一致，显示中位局部进展时间为36.7个月。关于冷冻消融的治疗效果，Wang等人最近报告了他们的前瞻性随机对照试验结果，比较了冷冻消融与射频消融治疗肝细胞癌的效果。冷冻消融组的LTP率显著低于射频消融组，尽管在总生存期、无进展生存期和主要并发症发生率方面无显著差异。一项回顾性分析显示，92例接受冷冻消融治疗邻近主要器官或内脏的小肝细胞癌患者的1年和2年累计局部肿瘤进展率分别为2.8%和7.3%。冷冻消融显著降低LTP率的原因可能是对消融过程的监测更准确。此外，冷冻消融相比射频消融和微波消融具有优势，因为它通过坏死细胞释放抗原而引发肿瘤特异性免疫反应。近年来，随着免疫治疗的快速发展，冷冻消融联合抗PD-1免疫治疗可能成为肝癌的潜在协同疗法。
进一步分析预后因素发现，肿瘤边界距离高风险部位≤5毫米和术前未接受TACE治疗是独立风险因素。先前的研究已经证明了冷冻消融联合TACE在治疗晚期肝细胞癌中的有效性。除了减少肿瘤血供外，TACE在减少冷冻治疗期间的出血方面也发挥了双重作用，从而确保了手术的安全性。此外，碘化物可以增强挑战部位病灶冷冻消融边界的识别。即使冷冻消融具有更明显的消融边界，但由于难以获得足够的消融边界，这仍然是一个额外的风险因素。在我们的临床实践中，发现邻近心脏、膈肌、胃肠道和胆囊的病灶在治疗效果上无显著差异。我们治疗邻近膈肌病灶的方法是从足侧逐步注射，向头侧倾斜，无需肺穿刺。目前，气胸和咯血等并发症显著减少，取得了令人鼓舞的结果。在热消融期间，盐水注射为隔离邻近心脏/大血管、胆囊和胃肠道的病灶提供了一种安全的方法。尽管盐水注射具有优势，但由于其独特的解剖位置，可能需要大量盐水。本研究未采用此技术，但通过动态CT扫描密切监测冷冻边界，实现了良好的消融结果。为了最小化对这些重要器官的损伤风险，重要的是确保针尖不指向心脏和大血管。此外，应采用逐步穿刺策略，并在冷冻消融后密切监测血压和心电图。
冷冻消融在本研究中耐受性良好，未检测到致命并发症。仅在冷冻消融后第一周内出现少数轻微自限性
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