在一个非常平常的周五下午，曾医生的门诊上走进来了一位特殊的小朋友（睿睿）和他的爸爸妈妈。睿睿今年2岁了，睿睿妈妈觉得睿睿身高、体重、头围都比同龄人要小一些，走路还不怎么稳当，只会讲爸爸妈妈之类的叠词，不会讲2个词的词语。曾医生了解了睿睿大概的情况后，为了明确病因，建议睿睿做一个基因检测。睿睿妈妈坚定地选择了相信曾医生，给睿睿做了一个基因检测。
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一周后，基因报告出来了，睿睿是ERCC6基因复合杂合突变引起的Cookayne综合征。
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首先，曾医生带我们来了解一下ERCC6基因复合杂合或纯合突变引起的Cookayne综合征，这种疾病的概况、临床表型、诊断以及治疗。
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Cockayne综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由DNA修复障碍而导致多系统退行性损害，主要表现为发育落后、生长迟缓、早衰、光敏感及小头畸形。Cockayne综合征在细胞水平的表现为紫外线照射后DNA修复缺陷，已知主要致病基因为ERCC8基因与ERCC6基因[1]。Cockayne综合征的临床表型为一个连续而重叠的谱系，从重到轻依次可分为以下6型：脑－眼－面－骨综合征(COFS)；Cockayne综合征Ⅱ型；Cockayne综合征Ⅰ型；Cockayne综合征Ⅲ型；紫外线敏感综合征以及着色性干皮病－Cockayne综合征型。目前，Cockayne综合征（CS）诊断方法主要有3种：（1）依据典型表型进行诊断，具体诊断标准采用图所示的2013年Laugel修正的版本。但此方法只适用于狭义的CS，即CSⅠ-Ⅲ型，而不适用于COFS和紫外线敏感综合征[2]。（2）基于CS在TC-NER中存在缺陷的理论，进行特定的DNA修复测试，测量皮肤成纤维细胞暴露于紫外线辐射后RNA合成的修复。（3）利用二代测序技术进行DNA或RNA测序分析进行基因诊断。
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Cockayne综合征，目前尚无有效治疗措施，主要采取对症治疗方式。虽然已报道首例利用弟弟健康的MSC移植治疗Cockayne综合征的案例，但长期大量使用干细胞进行异体治疗的安全性问题，还有待观察。除了异体MSC治疗, 也有研究证明，通过体细胞重编程技术产生CS-iPSCs，然后通过CRISPR/Cas9实现致病基因突变的靶向矫正，进而定向诱导分化为自体GC-MSCs，可以改善CS-MSCs的早衰症状，但该方法在临床应用前仍需要进行严格的安全性评估[3]。
今天，曾医生带小检及嘉会检验的读者们强调重点的就是如何预防遗传性疾病的发生。其实，像Cookayne综合征此类严重的常染色体隐性或X连锁遗传病，在胎儿期没有明显的异常表现，父母也没有相关疾病的家族史（父母只是携带者，没有症状），直至生育隐性单基因遗传病患儿之后才会发现夫妻的生育高风险状态(即同时是某个常染色体隐性遗传病的携带者或女方为某个X连锁遗传病的携带者)。据估计，有2%~4%的无家族史的育龄夫妻属于生育某种隐性遗传病的高风险夫妇[4]！如果在备孕期或孕早期通过检测夫妇双方携带情况，进而对其进行遗传咨询及生育选择指导，就有可能降低此类疾病的生育风险,这一过程即为携带者筛查检测。单基因携带者筛查作为一项孕前/孕早期筛查技术，携带者筛査已经由最初仅针对特定人群，特定疾病发展为现如今的针对一般人群、多种疾病的筛查，在防控常染色体隐性或X连锁遗传病引起的出生缺陷方面表现出了显著的临床效用，增加了受检夫妇的生育自主权[5]。嘉会检验提供携带者筛查基因检测，让出生缺陷这件事从亡羊补牢转变为防微杜渐，为备孕/孕早期夫妻的优生优育保驾护航！![]()
[1] 李东晓,杨艳玲. Cockayne综合征的临床及遗传学研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2018,33(9):714-717. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.09.015.[2] LaugelV. Cockayne syndrome: the
expanding clinical and mutational spectrum[J]．Mech
Ageing Dev, 2013, 134(5－6): 161-170.DOI:
10.1016/j.mad.2013.02.006.[3] Wang, S., Min, Z., Ji, Q., et al.
(2020) Rescue of Premature Aging Defects in Cockayne Syndrome Stem Cells byCRISPR/Cas9-Mediated Gene Correction.
Protein & Cell, 11, 1-22[4] Fabiani M,Cogo F, Poli M,et al.
Technical factors toconsider when developing an Expanded Carrier
Screeningplatformlf],Curr Opin obstet Gynecol,2021,33(3):178-183.D01:
10,1097/GC0.0000000000000706.[5] 《针对生育人群的遗传病携带者筛查专家共识》
