文案 | 陆 静
审核 | 曾庆文
最近一位39岁的一胎孕妈妈在我院顺利诞下一个7斤2两的健康宝宝！开心地度过了第一个六一儿童节！但是回忆整个孕期，也是一波三折，孕妈妈在担心受怕中度过。
孕14周时，无创产筛NIPT结果被告知为“7号染色体非整倍体异常高风险”。孕妈妈接到通知电话第一时间预约了我们曾医生遗传咨询门诊。
曾医生首先打电话给孕妈妈，进一步了解需要就诊遗传咨询门诊的原因，以及目前孕妈妈和胎儿的情况，孕检是否一切正常。随后曾医生又和孕妈妈的妇产科医生以及负责NIPT检测的实验室进行沟通，最终了解到NIPT的检测结果是7号染色体3倍体高风险，Z值为3.44，孕妈妈状态良好，并未出现先兆流产迹象，产检也是一路绿灯，B超等各项指标都正常。
根据多年的产前遗传咨询经验，也搜索了大量国内外的文献研究报道，曾医生在遗传咨询时，跟孕妈妈说：”7号染色体三体是一种罕见的染色体三体，如果是真性7号染色体非嵌合三体，会在孕早期导致自然流产，所以是限制性胎盘嵌合的可能性大。限制性胎盘嵌合意思就是胎儿与胎盘的染色体情况不一致。可能是胎儿染色体正常，异常染色体细胞仅存在胎盘组织中。也就是说NIPT有可能是假阳性，宝宝是好的。不过如果您还是担心的话，可以做羊水穿刺进行产前诊断，或者等宝宝出生了以后再做个相关的染色体检测看看。”
经过此次遗传咨询后，孕妈妈考虑良久，由于她已经39岁，属于高龄产妇，孕妈妈深知这个宝宝来之不易，是上天赐给她的礼物，担心羊水穿刺有风险，最终孕妇没有选择羊水穿刺，决定出生后再做检测。
最终，孕妈妈顺利生下了一个足月的7斤2两的健康宝宝。出生后宝宝一切正常，精神反应佳，吸吮有力。在曾医生建议下，刚出生的宝宝做了一个CNV-seq检测。CNV-seq报告显示为阴性，未见7号染色体异常，未见7号染色体异常嵌合，也未见其他微缺失微重复。
今天小检就跟大家一起来了解一下NIPT，染色体核型，CNV-seq这几项检测项目。
NIPT检测原理示意图
限制性胎盘嵌合体(confined placental mosaicism，CPM)是最主要的导致NIPT假阳性结果的原因[2]。cfDNA是胎盘绒毛的细胞滋养细胞凋亡之后释放入母血浆中的，细胞滋养细胞起源于胚泡的滋养层，而胎儿则是起源于内细胞群，因此细胞滋养细胞并不总是能够代表胎儿。合子后有丝分裂错误产生的染色体正常和染色体异常的嵌合体可以见于1%~ 2%的绒毛样本中。细胞滋养细胞、间充质核和胎儿的染色体核型可以不一样。
大多数情况下，异常核型的细胞往往局限于细胞滋养细胞和/或间充质核,但胎儿的染色体核型往往正常。87%的绒毛嵌合体是 CPM 所致。
胚胎到囊胚期发育过程示意图
胎盘嵌合体是一种常见的生物学现象，是导致NIPT假阳性的常见原因，因此NIPT只能作为一项筛查性检测。
胎盘嵌合的分类
在大多数情况下，真性7号染色体三体会在孕早期（妊娠前三个月）发生自然流产，本案例中孕妈妈早期并未出现先兆流产迹象，孕期体检超声检查胎儿并未出现异常，因此我们判断该案例中的NIPT检测出的7号染色体三体可能为胎盘嵌合和/或胎儿的微嵌合三体（mosaic）。有研究证实[3]胎盘嵌合比例在15%-80%之间时，并不会出现流产、死胎或其他严重并发症，这意味着胎盘嵌合有良好的预后。因此我们建议孕妈妈可以在孕16周进行产前诊断羊水穿刺进行染色体核型、基因芯片检测或者在胎儿出生后进行CNV-seq检测。
染色体核型分析是以分裂中期染色体为研究对象，根据染色体的长度、着丝点位置、长短臂比例、随体的有无等特征，并借助显带技术对染色体进行分析、比较、排序和编号，根据染色体结构和数目的变异情况来进行诊断。
现阶段对孕中期孕妇进行羊膜腔穿刺，其中最为普遍和安全的诊断方法是实施羊水细胞体外培养以及染色体核型分析，羊水染色体核型分析是产前诊断染色体疾病的金标准。分析异常染色体核型的检出情况，可为临床上优生优育提供重要依据，有效降低出生缺陷的发生率[4]。
正常染色体核型图（正常男性：46,XY；正常女性：46,XX）
基于下一代测序(NGS)技术的基因组拷贝数变异测序(copy Number variation sequencing，CNV-seq)是采用NGS技术对样本DNA进行低深度全基因组测序，将测序结果与人类参考基因组碱基序列进行比对，通过生物信息分析，可以检测大于100kb的染色体缺失或重复，与染色体核型分析相比，分辨率提高100倍，可以检测核型分析无法分辨的致病性染色体拷贝数变异（CNV）。CNV-seq技术具有检测范围广、通量高、操作简便、兼容性好、所需DNA样本量低等优点[5]。
图4 正常CNV-seq检测结果图
最后，通过这个特殊的案例，小检想强调一下，NIPT虽然已经是一项非常成熟的基因检测技术，但它只是一项筛查技术，是一种通过检测胎盘染色体间接反应胎儿的检测，因此存在假阳性和假阴性的可能性（比如这个案例，胎盘和胎儿的染色体不一致）。如果孕妈妈 NIPT检测结果异常，应该到遗传咨询医师处进行咨询，不能仅依据异常NIPT 检测结果选择终止妊娠，医师应建议孕妇进一步行产前诊断。
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参考文献
[1] 孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查实验室技术专家共识[J]. 中华检验医学杂志, 2019, 42(005):341-346.
[2] Malvestiti F, Agrati C, Grimi B, et al. Interpreting mosaicism in chorionic villi: results of a monocentric series of 1001mosaics in chorionic villi with follow-up amniocentesis［J］.Prenat Diagn, 2015, 35(11): 1117-1127.
[3]Pös O, Budiš J, Szemes T. Recent trends in prenatal genetic screening and testing. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-764. Published 2019 May 31. doi:10.12688/f1000research.16837.1
[4] 羊水染色体核型分析在产前诊断中的应用价值[J]. 张韶辉.医学新知, 2018, 28(2):2.
[5] 中华医学会医学遗传学分会临床遗传学组,低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识[J].中华医学遗传学杂,2019,36(4):293-296.
备注：本文部分图片来源于网络
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