紫花地丁方（Viola yedoensis Makino formula，简称VYAC）是一种由紫花地丁、苦参和白鲜皮组成的中药复方，有研究报道它具有抗炎、抑制肥大细胞脱颗粒、促进M2型巨噬细胞极化的作用。，紫花地丁方能显著改善由2,4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的特应性皮炎（AD）小鼠模型的皮肤损伤。紫花地丁方通过抑制NF-KB信号通路，减少AD小鼠的肥大细胞浸润以及脱颗粒。此外，紫花地丁方通过激活JAK2/STAT3信号通路，减轻了AD小鼠的炎症反应，包括降低皮肤中促炎细胞因子的水平，减少巨噬细胞的浸润，并促进了M2型巨噬细胞的极化。
紫花地丁方
方名： 紫花地丁方【1-2】 组成：紫花地丁（Viola yedoensis Makino），苦参（Sophora flavescens Aiton），白鲜皮（Dictamnus dasycarpus Turcz），按照2:1:1的比例配伍 功能主治：主治特应性皮炎等皮肤病。 来源：未知【1-2】。 方解：方中以紫花地丁清热解毒，凉血消肿为君药。苦参清热燥湿，杀虫利尿；白鲜皮清热解毒，祛风燥湿；与紫花地丁配伍，增强清热解毒之力，共为臣药。三药合用，既能清热解毒，又能燥湿消肿【1-2】。
紫花地丁方缓解特应性皮炎症状
Hairong Zeng等利用二硝基氯苯（DNCB）建立特应性皮炎，并给予不同浓度的紫花地丁方进行治疗（150,300,600mg/kg），紫花地丁方能显著改善特应性皮炎。模型组小鼠的皮肤出现红斑、水肿、溃烂，结痂等症状，表皮增厚，临床评分超过7分，紫花地丁方治疗后，红斑、水肿、溃烂，结痂得到改善，临床评分降低到4分以下，表厚度也显著下降。这些症状（图1）【1-2】。
图1 紫花地丁方缓解特应性皮炎症状
紫花地丁方改善特应性皮炎病理
紫花地丁方可改善特应性皮炎的病理。研究发现与正常对照组相比，特应性皮炎组出现表皮增生、真皮增厚、肥大细胞浸润增加，表皮和真皮厚度显著增加，分别为4.36倍和3.62倍。给予紫花地丁方治疗后，表皮增生、真皮增厚、肥大细胞浸润以及数量都显著下降（图2）【1-2】。
图2 紫花地丁方缓解特应性皮炎症状
紫花地丁方抑制特应性皮炎相关因子
巨噬细胞或肥大细胞释放的TNF-α, IL-1β、IL-18、IL-10、IL-4等促炎症细胞因子是参与特应性皮炎重要分子。Hairong Zeng等发现紫花地丁方对特应性皮炎小鼠模型中的上述促炎症因子具有调节作用。研究结果显示，与模型组相比，经紫花地丁方处理的AD小鼠血清和皮肤组织中，TNF-α, IL-1β、IL-18、IL-4等促炎细胞因子的水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-10的水平升高，表明紫花地丁方能有效减轻炎症反应。这些数据表明紫花地丁方具有显著的抗炎和免疫调节效果，有助于改善特应性皮炎小鼠的症状【1-2】。
图3 紫花地丁方抑制炎症因子
紫花地丁方抑制IgE介导的肥大细胞信号通路
图4 IgE激活肥大细胞信号通路
IgE激活肥大细胞上的高亲和力受体会激活肥大细胞syK以及下游相关号通路如MAPK，NF-kB等（图4），并造成肥大细胞脱颗粒以及释放相关炎症因子。研究发现紫花地丁方抑制肥大细胞浸润、减少血清IgE和组胺释放。进一步研究发现，紫花地丁方抑制模型组小鼠Syk mRNA水平以及NF-kB蛋白d 表达。这提示紫花地丁方可能抑制IgE介导的反应减少组胺以及促炎症因子的释放。
于是，研究者利用肥大细胞系RBL-2H3进行了研究。zeng发现，紫花地丁方显著阻断了RBL-2H3细胞的脱颗粒，减少了β-己糖胺酶和组胺的释放，并抑制了Syk以及NF-κB信号通路相关蛋白的表达（图5）。进一步，通过沉默或过表达Syk，发现确实能影响肥大细胞脱颗粒。上述表明，紫花地丁方通过减少IgE以及了IgE介导的高亲和力受体通路抑制RBL-2H3细胞的脱颗粒，减少组胺的释放以及促炎症因子的表达【1-2】。
图5 紫花地丁方抑制Syk以及NF-κB信号通路
紫花地丁方促进巨噬细胞M2极化
研究发现紫花地丁方的治疗可以促进抗炎细胞因子IL-10的水平升高，巨噬细胞的M2型（M2 macrophages）通常与抗炎反应和组织修复相关，它们通过分泌IL-10等抗炎细胞因子，有助于减轻特应性皮炎患者皮肤炎症。因此，研究利用动物模型以及巨噬细胞系观察紫花地丁方是否可以促进巨噬细胞的M2极化。CD11b+、F4/80是巨噬细胞的一种表面标记物，常用于识别和定量组织中的巨噬细胞。研究发现特应性皮炎小鼠的表达CD11b+、F4/80增多，紫花地丁方可以减少表达CD11b+、F4/80巨噬细胞数量（图6），抑制巨噬细胞的迁移和浸润【1-2】。
图6 紫花地丁方减少巨噬细胞数量
此外，研究发现紫花地丁方能够促进M2型巨噬细胞的极化。Arginase-1 (ARG1) 和 YM1 是两个重要的标记物，它们通常被用来区分M2型巨噬细胞。紫花地丁方可增强骨髓巨噬细胞、巨噬细胞系RAW246.7ARG1和YM1的表达（图7），从而促进M2型巨噬细胞的极化. 进一步发现，紫花地丁方通过通过激活JAK2/STAT3信号通路来促进M2型巨噬细胞的极化，敲减/STAT3，紫花地丁方的作用明显减少了【1-2】。
图7 紫花地丁方激活JAK2/STAT3信号通路来促进M2型巨噬细胞的极化
小结
1.紫花地丁方改善特应性皮炎症状
2.紫花地丁方抑制Syk以及NF-κB信号通路减少肥大细胞脱颗粒释放组胺以及其他促炎症因子
3.紫花地丁方激活JAK2/STAT3信号通路来促进M2型巨噬细胞的极化，促进释放IL-10
参考文献
Zeng HR, Zhao B, Rui X, Jia GH, Wu Y, Zhang D, Yu HN, Zhang BR, Yuan Y. A TCM formula VYAC ameliorates DNCB-induced atopic dermatitis via blocking mast cell degranulation and suppressing NF-κB pathway. J Ethnopharmacol. 2021 Nov 15;280:114454. doi: 10.1016/j.jep.2021.114454.
Zeng H, Zhao B, Zhang D, Rui X, Hou X, Chen X, Zhang B, Yuan Y, Deng H, Ge G. Viola yedoensis Makino formula alleviates DNCB-induced atopic dermatitis by activating JAK2/STAT3 signaling pathway and promoting M2 macrophages polarization. Phytomedicine. 2022 Aug;103:154228. doi: 10.1016/j.phymed.2022.154228.
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