引言
在保湿剂中常常都会加入神经酰胺（Ceramide），帮助保持皮肤的水分。皮肤与我们所了解的“砖墙”相似。角质细胞是"砖”，神经酰胺就是水泥砂浆中一种。神经酰胺参与维护皮肤的渗透屏障，它的含量以及种类的变化会影响皮肤屏障，在特应性皮炎中，神经酰胺的含量减少，不同长度神经酰胺比例也发生了变化【1-4】。选择含有长链神经酰胺保湿剂或者抑制短链神经酰胺的保湿剂对特应性皮炎患者益处更多，可恢复神经酰胺稳态、恢复皮肤屏障、减少炎症因子、减少瘙痒。
神经酰胺
神经酰胺：神经酰胺由鞘状碱基（SB）和脂肪酸（FA）组成，它们通过酰胺键连接，并与角质层蛋白共价键结合。由颗粒层、棘层角质形成细胞分化的板层小体分泌【1-3】。角质层墙体的“水泥砂浆”位置就是神经酰胺所处（图1）【3】。有研究认为它占了表皮脂质的51.9%。
图1 神经酰胺在皮肤中位置（蓝色）【3】
分类：神经酰胺种类多，由鞘状碱基（SB）和脂肪酸（FA）组成。鞘状碱基（SB）和脂肪酸（FA）种类不同，鞘状碱基主要有5种，脂肪酸主要有4种，组合起来已知超过了12种（图1），最初发现的以数字命名。还有含量极少其它类型神经酰胺，总共可能超过20种。最主要是神经酰胺2，约占神经酰胺总量的19.3%【2】。人的神经酰胺脂肪酸碳链在C14以及C36之间。不同碳链长度的神经酰胺尤其长链神经酰胺对维持皮肤屏障作用巨大【1-3】。
图2 神经酰胺种类【3】
位置：角质层细胞间隙。
功能：维持皮肤皮肤渗透性屏障，减少水分丢失，阻碍外界刺激物入侵，减少瘙痒行为，粘合角质细胞，减少脱屑。
神经酰胺的代谢与关键酶
1.神经酰胺的合成
首先，丝氨酸（L-serine）和棕榈酰辅酶A（palmitoyl-CoA）在丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyl-CoA transferase, SPT）的催化下形成3-酮鞘氨醇（3-ketosphinganine）。接着，3-酮鞘氨醇在3-酮鞘氨醇还原酶（3-ketosphinganine reductase）的作用下被还原为二氢鞘氨醇（dihydrosphingosine）。然后，二氢鞘氨醇被酰化，形成二氢神经酰胺（dihydroceramide），这一步由神经酰胺合成酶（ceramide synthases, CerS）催化。最后，二氢神经酰胺通过去氢酶（desaturase）的作用，脱氢形成神经酰胺。此外CYP4F22 通过催化超长链脂肪酸的ω-羟基化反应，生成ω-羟基脂肪酸，并在经酰胺合成酶（ceramide synthase 3）的作用下合成ω-O-酰基神经酰胺（acylceramides）（图3）。
2.神经酰胺分解
神经酰胺酶（Ceramidase, CDase）是分解神经酰胺的主要酶，它将神经酰胺水解成鞘氨醇（sphingosine）和自由脂肪酸。鞘氨醇在鞘氨醇激酶（Sphingosine Kinase, SphK）的作用下，生成鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P），S1P是一种重要的生物活性分子，参与多种细胞信号传导过程。
图3 神经酰胺的代谢【3】
3.神经酰胺代谢关键酶
神经酰胺代谢关键酶主要有丝氨酸棕榈酰转移酶（Serine Palmitoyltransferase, SPT）、3-酮鞘氨醇还原酶（3-Ketosphinganine Reductase）、神经酰胺合成酶（Ceramide Synthases, CerS）、二氢神经酰胺去饱和酶（Dihydroceramide Desaturase, DES）、脂肪酸延长酶（Fatty Acid Elongase, ELOVL）、细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP）CYP4F22、神经酰胺酶（Ceramidase, CDase）、鞘氨醇激酶（Sphingosine Kinase, SphK）等。
神经酰胺与特应性皮炎
1.特应性皮炎神经酰胺含量减少：
AD患者的皮肤中，尤其是病变区域，神经酰胺的含量通常减少。这种减少可能导致皮肤屏障功能下降，增加经表皮水分丢失（Transepidermal Water Loss, TEWL），从而引起皮肤干燥，炎症，瘙痒。
2.特应性皮炎神经酰胺组成改变：
AD患者皮肤中的神经酰胺比例发生变化，某些特定的神经酰胺亚类，如Cer[EOS]、Cer[NP]、Cer[NH]等）或者长链神经酰胺，碳链大于16神经酰胺减少，而其他亚类、短链神经酰胺（如Cer[AS]、Cer[NS]）增加（图4）。
图4 神经酰胺与特应性皮炎【4】
3.特应性皮炎神经酰胺关键酶异常：
AD患者皮肤中与神经酰胺合成和分解相关的酶活性可能发生改变，如脂肪酸延长酶（Fatty Acid Elongase, ELOVL）、神经酰胺合成酶（CerS）表达下降，导致长链神经酰胺减少。这种相关酶的变化，会影响组成，可能影响皮肤屏障的稳定性和功能，加重炎症，炎症因子又影响相关酶，加重神经酰胺的变化（图5）。
图5 神经酰胺与炎症【3】
针对神经酰胺的策略
Markus Blaess 和Hans-Peter Deigner 提出以下策略【4】
1.抑制溶酶体中C16-神经酰胺的形成：
使用溶酶体靶向化合物（lysosomotropic compounds），如抗抑郁药物阿米替林（amitriptyline）和其他类似化合物，可以提高溶酶体的pH值，从而抑制溶酶体中酸性神经酰胺酶（aCERase）的活性，阻止C16-神经酰胺的生成。
2.稳定超长链脂肪酸-CoA合成（>C18）以促进超长链神经酰胺的从头合成：
通过提供足够的还原辅酶（如NADPH），支持超长链脂肪酸合成酶（如ELOVL酶家族）的活性，从而促进超长链脂肪酸-CoA的合成，这是合成超长链神经酰胺的必要步骤。
3.保护溶酶体V-ATPase免于失活（防止Cys 254和Cys 532之间二硫键的形成）并稳定aCERase的神经酰胺酶活性：
通过维持溶酶体的生理pH值和氧化还原状态，保护V-ATPase的活性，这对于维持溶酶体功能和神经酰胺的正常代谢至关重要。
4.调节与AD相关的基因表达：
通过使用能够影响基因表达的药物或化合物，如抗抑郁药物，可以调节与AD发展相关的细胞因子和白细胞介素的表达，从而减少炎症反应。
5.丰富从头合成的超长链神经酰胺：
通过促进超长链神经酰胺的合成和抑制其降解，可以增加皮肤中这些重要脂质的含量，从而改善皮肤屏障功能。
小结
1.神经酰胺参与维持皮肤渗透性屏障，保护皮肤水分丢失以及阻碍外来刺激进入皮肤，刺激皮肤
2.在特应性皮炎中，神经酰胺含量减少，长链神经酰胺减少，关键酶功能异常，导致屏障破坏，炎症因子释放，恶性循环。
3.特应性皮炎患者颖改选择含神经酰胺的保湿剂，最好是长链的
参考文献
1.LS Chan， vy Shi著，曾跃平主译。特应性皮炎：由内而外还是有外而内。北京：北京大学医学出版社，2023
2.: 董银卯，孟宏，马来记编著。皮肤表表观生理学。北京：化学工业出版社 , 2018.65
3.Fujii M. The Pathogenic and Therapeutic Implications of Ceramide Abnormalities in Atopic Dermatitis. Cells. 2021 Sep 10;10(9):2386. doi: 10.3390/cells10092386.
4. Blaess M, Deigner HP. Derailed Ceramide Metabolism in Atopic Dermatitis (AD): A Causal Starting Point for a Personalized (Basic) Therapy. Int J Mol Sci. 2019 Aug 15;20(16):3967. doi: 10.3390/ijms20163967.
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