期刊名：Nature Chemistry
DOI：10.1038/s41557-024-01668-w
从简单物质出发得到复杂多样的有机化合物在合成化学中具有重要意义。其中饱和环胺类结构存在于许多天然产物和药物分子中。因此，一个多世纪以来，开发从头合成方法来构建饱和氮杂环化合物一直是有机和药物化学的核心目标。通过利用目前庞大的饱和氮杂环分子库，直接对这些环体系进行编辑能够很方便得生成具有不同大小环的各种类似物。目前对于饱和氮杂环的后期修饰已经实现了其α-位官能团化、远程C-H键活化、开环、缩环等反应类型。但由于C-N σ键的惰性、三个C-N键的区域选择性问题和形成中环过渡态能垒高的问题，使得饱和氮杂环的扩环反应存在着巨大挑战。![]()
N-杂环结构的环大小在调节结合亲和力、药代动力学和代谢稳定性方面起着关键作用。母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）和蛋白激酶Cζ（PKCζ）抑制剂优化的代表性实例显示出，七元氮杂环比五元或六元氮杂环有更好的表达性。![]()
基于以上情况，本文旨在在过渡金属催化下首先实现饱和环胺的脱氢反应生成亚胺中间体，被亲核试剂进攻后发生烯醇互变和重排，最终实现C-N键的断裂和扩环。![]()
在之前的文献报道中，Ru催化剂已经成功实现了环胺的氢原子攫取生成亚胺阳离子的过程。作者以1a和2a为模板底物，在Ru催下对对反应的最佳条件进行了筛选。在Ru催化下反应24h后，原料依然有较多剩余，氢气是唯一的副产物。作者认为再生Ru催化剂过程和扩环过程之间的速率差异导致了低的转化率。在体系中加入氢受体后，产率有了明显的提升，最终可以以80%的分离收率得到七元氮杂环类目标产物。![]()
在最佳反应条件下，作者对底物进行了拓展。N上带有不同取代基时，反应能良好兼容。当使用α-位烷基取代的底物时，C-N键的断裂发生在烷基取代的一边（6-9），因为这样可以生成更加稳定的亚胺中间体。而α-位为苯基取代时，则生成C-N键两边断裂后的混合产物10，10’。 α-位为酯基取代时，C-N键的断裂发生在更加富电子的C-5位，生成11。β-位取代的氮杂环在反应体系中对于C-N键断裂的区域选择性也不是很好，得到了12和12’的混合物。接着作者对并环，六元氮杂环以及药物分子和天然产物衍生的氮杂环类底物进行了考察，都具有良好的普适性。![]()
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此外，作者对该方法的应用价值进行了验证。从五元或六元氮杂环出发，通过扩环-羰基插入-还原，得到了各类六元、七元和八元氮杂环。![]()
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接着作者还对含有饱和氮杂环结构的药物分子进行了修饰。还对从该方法得到的产物出发，进行了一系列的衍生化反应如双键的还原、LiAlH4还原、DDQ氧化以及各类杂环化反应。![]()
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为了探究反应机理。作者进行了氘代实验，结果表明脱氢主要发生在吡咯烷骨架上以产生亚胺中间体。然后，该中间体在内环和外环亚胺离子之间发生互变异构，并且排除了亚胺离子和烯胺互变异构的可能。氘代率为5%和63%的三氟苯乙醇的生成，证实了三氟苯酮被用作Ru-H受体。最后作者给出了可能的催化循环。![]()
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