期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202421476
作者报告了一种从密集取代的环丙醇出发，通过钯催化的开环/异构化反应，立体选择性合成1,4-和1,5-二羰基化合物的高度对映选择性方案。该方法涉及钯催化的开环反应，随后的“金属行走”以及远程羟基的氧化。这种方法代表了环丙醇作为链行走远程官能团化起始位点的新应用。重要的是，这种方法提供了一种直接获取具有相邻季碳和叔碳立体中心的单一非对映异构体的高价值琥珀醛衍生物的简便途径。
在过去的几十年中，立体选择性合成领域取得了巨大的进展。尽管取得了这些进步，但一些分子框架仍然难以制备，不断需要新的合成方法。特别是，合成具有相邻立体定义中心的短链二羰基片段，尤其是季碳立体中心，已被证明特别具有挑战性。线性烃的构象灵活性和完全取代碳原子周围的扭曲键几何形状为获取这些结构基元带来了相当的困难。具体来说，立体选择性合成1,4-二羰基化合物，由于其固有的反应活性需要Umpolung策略进行羰基片段偶联（方案1）。
由于这些化合物在有机合成中具有特殊的意义，并且在许多生物活性化合物或关键药物中间体和天然产物的合成中作为关键结构元素，因此获取具有相邻立体中心的1,4-二羰基化合物是非常比必要的。此外，这些1,4-二羰基化合物可以作为制备取代的五元杂环的关键结构元素，证明了在有机合成中立体的1,4-二羰基片段的实用性。绕过与羰基片段偶联方法相关的挑战，Maulide及其同事设计了一种替代方法，通过σ迁移[3,3]-硫化铵重排来制备高度取代的1,4-二羰基化合物（方案2a）。这种策略的优点通过合成所有四个非对映异构体的2,3-取代的含有亚胺的1,4-二羰基化合物2，通过置换硫化物1的立体化学[(R)/(S)和(E)/(Z)]来证明。与传统的利用C-C、C-O或C-N键形成反应构建季碳立体中心的方法相比，另一种方法利用容易获得的环状立体定义的骨架，有选择性地断裂C-C键。最近的发现使得合成密集取代的立体定义的环丙烷变得相对容易，使它们成为由于其固有的环张力而进行开环反应的理想候选物。在这种情况下，利用选择性环丙烷C-C键断裂与催化的“金属行走”相结合的策略可以实现远程官能团化反应。例如，可以将串联Heck/开环反应应用于ω-烯环丙烷3，作为合成各种重要非环结构4的关键工具，包括对生育酚α的合成。已经证明，反应通过在烯丙基基团上的Heck插入开始，然后钯催化剂通过一系列的β-氢消除和氢插入快速迁移到烷基链上。然后催化剂到达三元环附近，触发区域选择性开环反应。最后，随后的异构化导致羟基的不可逆氧化（终止位点），释放催化剂。重要的是，这种策略使得容易获取立体的全烷基季碳中心，这通常很难通过非环系统中的C-C键形成反应来获取。
受到钯催化的烯醇酯5在α,β-不饱和羰基化合物6（方案2c）合成中的转化以及其应用的最新进展的启发，作者假设反转链行走序列的方向是可行的。虽然烯烃]和烷基卤化物通常被用作金属链行走的起始位点，但据所知，环丙醇7从未被探索用于此目的。如果成功，这种前所未有的转化将涉及钯催化的开环反应，形成烯醇酯中间体（方案2d）。然而，建立一个合适的催化体系以实现向远程官能团（终止位点）的异构化是至关重要的。由于先前的研究已经强调了羟基氧化在钯催化的“链行走”过程中作为有效终止事件的效率，假设环丙醇侧链上存在远程醇基团可以推动反应。这个顺序过程将导致官能团的转化，完成催化循环，并提供获取有价值的1,n-二羰基化合物8（方案2d）的途径。
许多环丙醇合成方案已在文献中报道，包括Kulinkovich反应，Simmons-Smith-Furukawa环丙烷化反应，以及串联的羰基镁试剂-氧化反应环丙烯等等。因此，作者开始了对后一种方法的变化的开发。铜催化的羰基镁试剂与环丙烯基酯9a-j反应，随后添加iPrOBPin顺利制备密集取代环丙基硼酸酯10a-j。随后，简单的酯基还原，结合硼酸酯的氧化，提供了作为单一非对映异构体的环丙醇7a-j（方案3）。各种Grignard试剂R3MgBr被证明与反应条件兼容。有了合适的起始材料，我们系统地研究了各种反应条件、钯前体和配体，用于涉及环丙醇开环，随后异构化和远程醇氧化的串联过程（见SI）。
作者发现，钯醋酸盐、吡啶草酮配体L1、苯醌（BQ）作为末端氧化剂的组合，有效地将环丙醇7a（R1 = Bu, R2 = H, R3 = Me, R4 = R5 = H）转化为所需的二醛化合物8a（方案4）。使用相对非极性的溶剂，如1,2-二氯乙烷（DCE）或甲苯至关重要，并且添加了分子筛（4Å）以防止钯黑聚集。扩大转化的范围，通过修改环丙醇起始材料的取代模式。观察到无论R2取代基的杂化方式如何，反应都顺利进行，无论是与代表性的芳基集团（8c-e, 8h, 8i）的sp2杂化，还是与代表性的甲基集团（8f, 8g, 方案4）的sp3杂化。
尽管引入了这些额外的取代基，开环反应仍然完全保持区域选择性。重要的是，反应完全对映体特异性保留了R2取代基的立体化学。这种现象归因于钯催化剂的强结合性质和链行走过程的非解离性质。事实上，当化合物7c-7i在反应条件下进行时，它们顺利地进行了对映体特异性转化，产生了二醛8c-8i，产率中等到良好（方案4）。这进一步证明了开发条件的温和性，因为即使在它们是苄基的情况下，α位的高烯醇化立体中心也保持不变。然而，为了防止在硅胶柱色谱纯化过程中发生后续的外消旋化或水合物的形成，大多数二醛在还原为相应的二醇11后被分离出来。从对映异构体环丙醇7c和7d合成对映异构体二醛8c和8d，允许评估反应的对映选择性。在这两种情况下，NMR分析明确确认获得单一对映异构体的二醛。通过外消旋化实验确定了二醛8f的对映体纯度（见SI）。剩余结构的对映体纯度通过类比确定。反应耐受R2芳基集团上的多种取代基。例如，存在一个富电子的苯甲醚环完全兼容，反应产生二醛8i，产率良好，对映选择性极佳（方案4）。同样，存在一个缺电子的取代基，如苯环的对位上的CF3基团，也不妨碍反应。尽管α位的质子具有内在的高酸性，化合物8h（方案4）作为单一对映异构体被分离，突出了反应耐受缺电子取代基的能力。此外，反应展示了对其他取代基的功能团耐受性；例如，一个潜在的不稳定的一级烷基氯被耐受，化合物8g以良好的产率被分离出来。不幸的是，含有双键的环丙醇7k在这些条件下产生复杂的反应混合物。为了扩大这种转化的范围，作者研究了其他取代模式，以实现混合1,4-二羰基化合物的合成。令人高兴的是，二级醇也可以作为反应的合适终止位点。事实上，环丙醇7n顺利转化为相应的酮醛8j，产率极佳，具有α位的季碳中心。引入R4取代基，相反，可以解锁具有α位的季碳立体中心的酮醛8k（方案4）。由于环丙醇的取代基是广泛可互换的（方案3），这种方法提供了模块化途径，以获得多种对映异构体富集的1,4-二羰基化合物（方案4）作为多功能的合成关键点。为了阐明反应机理，合成了氘标记的环丙醇7cD。当在标准反应条件下进行时，形成了二醛8cD。分析显示，苯甲基位置和醛基的氘掺入率超过95%（方案5）。这一结果表明，通过直接的β-氘消除-重插入序列形成醛，从而排除了通过烯醇互变异构化形成醛的可能性。
为了扩大这种方法的适用性和多功能性，我们探索了远程醇位于更远位置的情况。这种方法可能使合成不同的1,n-二羰基化合物成为可能，进一步增强转化的整体效用。当环丙醇7l在先前描述的反应条件下进行时，获得了具有邻二甲基季碳中心的1,5-二醛8l，产率为50%（方案6）。同样，螺环丙醇7m反应产生8m，产率为63%。有趣的是，两个对映异构体的起始环丙醇7m的处理并没有影响转化的结果，因为7m-syn和7m-anti都以类似的产率产生了8m（方案6）。
