饱和C - C键在有机分子中无处不在，在有机化学领域，非对称地功能化非张力C−C键可能是立体选择性地重构有机化合物骨架的强有力策略，但关于其活化研究一直是一个挑战。大多数报道的碳-碳键激活方法涉及小环的应变释放裂解，以补偿与碳碳键裂解相关的不利动力学和热力学惩罚。例如祝介平团队的文章描述了一种通过重排步骤发生的催化过程，其中包括对映选择性裂解非张力饱和C- C键的例子，但该反应产率不理想。上海有机所左智伟团队描述了通过钛催化、光化学裂解和C−C σ键的重组来实现醇的外消旋化，但需包含特定结构，且未引入新键（Scheme 1A, left）。到目前为止，尚未开发出一种能够将惰性C−C σ键立体选择性地转化为热力学不稳定的C−杂原子键的有效方法（Scheme 1A, right）。
过渡金属配合物催化不对称烯丙基取代反应已被频繁用于裂解C−杂原子键来构建C−C键，尤其集中在烯丙基C−O键转化为烯丙基C−C键这一过程（Scheme 1B），但将C−C键替换为C−杂原子键的逆过程则较为少见，且通常被认为热力学上不利。虽然先前有一些研究揭示了非张力烯丙基C - C键的断裂，但这些反应较少涉及构建C -杂原子键，也没有在烯丙基位置引入立体中心。
该课题组在前期的研究中通过钯催化的KR和DYKAT两种策略（动力学分辨和动态动力学不对称转化），已经实现了在通常稳定的C-C键处构建新的C-C键，展示了通过Pd催化实现的C−C键立体选择性替换的潜力。然而，他们在使用这种策略合成C−杂原子键时遇到了困难，这是由于各自的离去基和亲核试剂的稳定性不利。因此，我们设想通过从反应溶液中持续不断去除离去基团，可能能够实现通过C−C键形成C−X键的过程(Scheme 1C）。
作者选择以丙二酸盐为离去基团的外消旋的1a、吗啉2a（亲核试剂）作为模板底物，进行了条件筛选。首先评估了一系列手性JosiPhos型双膦配体在钯催化剂中的表现（表1，条目1−11），使用L11时能得到较高的er值，但产率不理想。尝试增加亲核试剂2a的量，目标产物3a产率由10%提至22%，对映体比为95:5（条目12），产率仍然很低。
由于丙二酸离去基也是一个亲核试剂，并且烯丙基C−C键比烯丙基C−N键在热力学上更稳定，因此烯丙基中间体更倾向于在C−N键上形成C−C键，这也是产率较低的原因。由于这个原因，作者考虑通过控制浓度来克服热力学偏好的策略。溶剂极性的降低可以降低反应产生的丙二酸盐的溶解度，从而有利于胺化过程。接下来作者尝试在几种非极性溶剂中进行了反应，发现在环己烷和三甲苯溶剂中，3a的产率都提高到60%以上，且对映体选择性只有轻微的降低（entry 13 - 14）。相比之下，以甲醇为溶剂,产率只有18%（entry 15）且对映选择性较低。这可能是因为在钯催化剂的存在下，烯丙基胺产物在质子溶剂中容易外消旋。最终，确定乙苯为最佳溶剂，叔丁醇钾为碱。
在确定了最佳胺化条件后，接着进行了底物范围的考察。吗啉、哌嗪、四氢异喹啉等一系列仲胺都顺利进行了C - C键胺化反应。与芳香杂环中的N - H键反应也能生成相应的胺化产物（3d - 3e），产率合理，对映选择性好（Scheme 2B）。此外，还尝试了一系列含有芳烃、醚、缩醛和小环的伯胺反应取代烯烃中的丙二酸酯部分，都能生成相应的手性烯丙基胺，产率中等至较高，且对映选择性高（Scheme 2C, 3f−3l）。除了这些二芳基取代烯烃亲电试剂外，一系列不对称的芳烷基取代烯烃也适用于C−C键胺化（Scheme 2D，3m−3p）。
Scheme 2. Scope for C−C σ Bond Aminationa
除了含有丙二酸基团的烯烃外，带有其他1,3-二羰基的烯烃（1f, 1g）也能在烯丙基C−C键上发生胺化反应（Scheme 2E）。含有胺和杂芳基N - H键的亲核试剂仅在烷基胺上反应，生成产物3q。底物1h的所有四种立体异构体的外消旋混合物与胺反应，生成一种具有高立体选择性的手性胺3a（Scheme 2F）。另外两个立体异构混合物（1i和1j）也生成相同的胺化产物3d。表明相同的烯丙基钯中间体的形成没有裂解的烷基亲核试剂的参与。
随后，作者展示了这种烷基C−C键氨化反应在合成应用中的价值，进行了如方案3所示的一系列转化。
随后作者进行了机理研究。首先，测定了在标准条件下富对映体亲电试剂1a与吗啉2a反应的初始速率，1a的两个对映体都能有效转化为产物3a。同时，当(S)-和(R)-1a暴露于催化剂而未添加亲核试剂2a时，两种对映体都发生外消旋（Scheme 4B）。这些结果表明，胺化反应是通过相同的π-烯丙基- pd中间体进行的。还获得了外消旋1a和胺2a制备3a的模版反应的完整谱系，如Scheme 4C所示。此外，反应物、催化剂和碱（Scheme 4F）的动力学顺序表明，亲核试剂2a和催化剂的反应是一级反应，亲电试剂1a和碱的反应是零级反应。这些数据表明，从pd -烯丙基中间体和中性胺亲核试剂2a反应形成胺产物的步骤是绝速步。
Scheme 4. Mechanistic Studies
根据机理实验的数据，作者提出了Scheme 5所示的反应机制。烯烃1a首先与含有手性配体的低价Pd(0)结合，形成配合物int-1和int-1 '，随后经过氧化加成形成相同匹配的Pd-烯丙基配合物int-2。在此过程中，丙二酸阴离子与KBArF4阴离子交换产生丙二酸钾盐，该盐从非极性反应溶剂中析出。烯丙基配合物int-2受到吗啉的限速亲核攻击，得到烯丙基铵盐int-3，后者在去质子化后生成产物，并再生Pd(0)催化剂。
Scheme 5. Proposed Mechanism
综上所述，本文成功实现了一组非张力的C(sp3)−C（sp3）键的不对称胺化。使得非张力惰性烯丙基C−C σ键能够立体选择性地转化为C−N键，让热力学上不利的过程成为可能。该C-C键胺化反应适用于一系列胺类亲核试剂，并且在多种烷基C-C键裂解中表现出高产率和高对映选择性，其合成价值通过其在简洁立体选择性合成HDAC抑制剂中的应用得到说明。
