期刊名：ACS Catalysis
DOI：10.1021/acscatal.4c04319
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β-芳基酮是天然产物和生物活性分子中必不可少的结构单元，通常通过涉及预官能化芳烃的偶联反应或通过导向基团（DG）策略合成。然而，这些传统方法往往效率低下，需要多个合成步骤，这增加了成本和过程的复杂性。需要额外的步骤，如指导组安装和随后的移除，进一步损害了原子经济性和整体效率。在此，作者报道了一种钯（II）催化的双配体使芳烃和杂芳烃无定向C-H烷基化反应，作为合成β-（杂）芳基酮的限制试剂，副产物较少。2-甲基喹喔啉和N-乙酰基苯丙氨酸配体的联合作用显著提高了选择性，通过C-H烷基化促进了药物和天然产物的多样化。综合实验和计算机理研究表明，C-H活化是区域和速率决定步骤。有趣的是，虽然Pd-Ag异双金属物种不直接参与1,2-迁移插入步骤，但它被认为在催化循环的产物释放阶段发挥着至关重要的作用。β-（杂）芳基酮是许多生物活性天然产物和药物中必不可少的组成部分，如二芳基庚烷类、普罗帕酮、姜酮和萘丁美酮（图1A）。研究人员投入了大量精力开发合成β-（杂）芳基酮的有效方法，从而制定了各种策略。1993年，Murai及其同事报道了钌催化芳香酮与烯烃邻位烷基化的第一个例子，这种转化也称为烯烃氢芳基化。该反应实现了酮的邻位-C−H键与烯烃的区域选择性偶联，从而以定量效率形成烷基化产物（图1B）。合成β-（杂）芳基酮基序的其他策略包括预活化芳烃（如芳基卤化物、芳烃羧酸、芳基三氟甲磺酸酯和芳烃亚磺酸盐）与烯丙醇作为偶联剂之间的氧化偶联（图1C）。其他策略包括化学计量有机锌试剂与不饱和烯酮的1,4-加成反应和β-芳基不饱和酮的化学选择性还原。然而，这些方法表现出某些局限性，例如需要高度官能化的底物、高温和使用化学计量量的碱。因此，需要分步和原子经济地合成β-（杂）芳基酮。在过去的十年中，通过战略设计指导群体（DG）辅助激活C-H键方面取得了重大进展（图1D）。然而，这种方法会降低流程的步骤经济性，因为安装和随后删除指导组会为转换增加额外的步骤。最近，非共价相互作用和非定向策略也被用于执行区域选择性C-H官能化。在非定向策略领域，Yu及其同事报道了使用芳烃作为限制试剂的非定向C-H烯烃化。在这种策略中，配体在影响热条件下的能垒和区域选择性方面起着不可或缺的作用。吡啶酮类配体在这方面尤为突出，有助于C-H切割。各种研究小组在Pd和其他金属催化的C-H活化/官能化中采用了配体支持的非定向方法。然而，利用现成的烯丙醇通过非直接C-H烷基化合成位点选择性β-（杂）芳基酮的方法尚未得到探索。此外，烯丙醇因其广泛的可用性、生产中的可负担性和易于处理性，是创建碳框架的适应性很强的物质。![]()
图1. 过渡金属催化芳烃C-H烷基化的不同方法。
在此，作者开发了一种钯催化的（杂）芳烃的非直接C-H烷基化反应，同时将其用作限制性反应物（图1E）。在作者团队探索关于配体使能的非定向C-H官能化的当代文献时，发现Ritter小组和van Gemmeren小组实施了一种双配体策略，旨在提高氰化和烯化过程的选择性。同样，在作者及其同事的反应机理中，假设协同金属化-去质子化（CMD）可能是通过将单保护氨基酸（MPAA）和基于喹啉的钯配体结合来实现的。预计MPAA内的N-酰基将积极参与C-H切割步骤，并通过CMD机制参与控制区域和速率决定步骤。一个独特的[5,6]元钯环过渡态被可视化，以成功实现C-H活化步骤。此外，该方法有望克服用于指导芳烃C-H活化的受限配位效应，从而产生互补的选择性模式。这种方法还可用于各种药物和天然产物的后期功能化，而不会影响区域选择性。作者团队以萘为模型底物，戊-1-烯-3-醇为偶联剂，5-三氟甲基吡啶-2-醇（L1）和N-Ac-苯丙氨酸为双配体，以1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）为溶剂，Ag2CO3为氧化剂。分别以41%和16%的收率获得了位点选择性β-芳基酮和烯化产物（表1，条目2）。在钯催化的非定向C-H官能化领域，辅助配体在影响产物的选择性和整个反应的能垒方面起着至关重要的作用。因此，作者及其同事开始用吸电子（EWG）和电子中性取代基调谐2-羟基吡啶基配体。但是观察到这些配体（L2−L5）没有产生任何有成效的结果。此外，作者团队转向了基于吡嗪的（L7-L8）配体，发现配体L7以36%的收率产生了良好的位点选择性β：α（5:1）产物。基于这一改进的结果，作者团队选择了基于喹喔啉的配体（L11−L13），发现2-甲基喹喔啉配体（L13）以55%的收率和β：α的选择性（6:1）得到了所需的产物，其中2-甲基喹喔啉（L11）是配体的最佳选择。（MPAAs）已成为钯催化C-H官能化反应中的关键配体。自Yu及其同事于2008年引入以来，这些配体已被证明可以显著加快涉及C-H活化的偶联反应速率。因此，作者研究了不同的（MPAA）方法来提高本转化中的收率和选择性。观察到N-乙酰基-苯丙氨酸是所有氨基酸配体中最好的MPAA配体。在研究了不同的极性和非极性溶剂后，观察到氟化溶剂HFIP和2,2,2-三氟乙醇（TFE）在进行本转化中是有效的，HFIP的收率更高。此外，对照实验发现Pd/双配体/MPAA/氧化剂在这种转化中起着非常关键的作用。在优化研究中，观察到碳酸银是比其他银盐更有利的氧化剂。以HFIP为溶剂，系统改变不同反应参数表明，Ag2CO3和CuF2·2H2O都是提高烷基化产物收率的关键。随后，氧化剂的量和反应浓度表明，可以在80℃下用两当量的烯丙醇和一当量的（杂）芳烃获得最高的烷基化产物，产率为73%（表1，条目1）。表1. 芳烃非定向C-H烷基化反应的优化
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有了优化的反应条件，作者团队首先通过以60.9%的收率进行产物1（方案1）的克级合成来检查反应的合成效用。此外作者还研究了许多芳烃和杂芳烃。在作者及其同事的研究中，研究了烯丙醇中取代基对最佳条件下所述转化选择性的影响（方案2）。当萘与仅含氢取代基的烯丙醇反应时，以64%的收率和β：α=5:1的选择性获得了所需的产物2。相比之下，具有较长烷基（4-7）的烯丙醇产生β选择性烷基化产物，产率为75-62%，β烷基化产物为主要异构体。此外，作者团队发现环己基取代的烯丙醇8的收率为82%，β：α=8:1的选择性。除了烯丙醇，作者的方法还与一系列不同取代的芳烃兼容。甲苯和乙苯的C-H烷基化反应倾向于间对位选择性；没有观察到邻位产物形成（10和11，方案2），表明底物的空间效应而不是电子效应占主导地位。对其他长链烷基取代的芳烃部分（12-14）也进行了类似的观察。此外，在异丙基、异丁基和叔丁基苯中，C-H烷基化优选发生在间对位（15-17）。二取代烷基芳烃，如邻二甲苯和间二甲苯（18和19），具有β-选择性。有趣的是，对于苯并[d][1,3]二氧杂环己烷，作者团队观察到产物（20）中α-选择性占主导地位。在优化的反应条件下，2-甲氧基萘（21）和1,2,3,4-四氢萘（22）等稠合芳香体系也分别显示出46%和66%的收率。联苯和二苯甲烷底物（23-25）在本反应条件下也适用，主要形成副产物。有趣的是，含硫的二苯砜（26）产生了邻位专有的烷基化产物，而硫没有进一步氧化。![]()
方案1. 芳烃非定向C-H烷基化反应的克级合成
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方案2. 芳烃非定向C-H烷基化反应底物拓展
接下来，作者团队的重点转向了各种杂环部分（方案3）。其发现自己的方法与苯并噻吩（27和28）以及C-2和C-3取代的杂醛（29和30）兼容。此外，研究了卤素取代基对苯并噻吩的影响，并发现使用作者团队的方法，溴取代的苯并噻吩在C-2烷基化产物中保持完整。作者团队还研究了在现有反应条件下C-2苯基取代的杂环化合物，观察到C-2烷基化产物的产率很高。二苯并噻吩（37）也产生了具有63%C-H烷基化的C-4衍生产物。![]()
方案3. 噻吩、呋喃衍生物和噻蒽的底物拓展
作者还注意到苯并呋喃和二苯并呋喃在钯催化的C-H烷基化反应中是相容的。X射线晶体学也证实了二苯并呋喃和二苯并噻吩的主要异构体的结构。除了稠合杂芳烃外，作者团队的方法还成功地容纳了广泛的噻吩部分，这些噻吩部分是药物和复杂分子的重要组成部分（方案3）。在这方面，能够分别用（E）-丁-2-烯-1-醇和（E）-2-庚-2-烯-4-醇作为烯丙醇对2-氯噻吩（38-39）进行官能化，从而得到所需产物的合成有用产率。值得注意的是，3-氯噻吩衍生物以良好的选择性产生C-2烷基化产物。有趣的是，使用作者的反应方案能够对各种吸电子取代的噻吩衍生物进行官能化，如乙酰基、酯和硝基。2-乙酰基噻吩（43）的结构也通过X射线晶体学得到证实。C-2取代的噻吩（44和45）被证明是可行的底物，从而在C-5位置产生预期产物。相比之下，C-3取代（48和49）在噻吩的C-2位显示出选择性。我们还发现，我们的方案对噻蒽具有良好的耐受性，从而产生了邻位烷基化产物（50）。这种通过非定向方法进行的区域选择性C-H烷基化允许其在进行药物分子后期官能化方面的潜力得到扩展（方案4）。这种方法提供了酮基序的直接形成，有望调节母体分子的生物活性，并可用于各种应用。非甾体抗炎药（NSAID）如氟比洛芬（51）和萘普生（52）分别产生了相应的具有邻位选择性的烷基化衍生物。通过选择性单烷基化使[2.2]对环烷不对称（53）。此外，丙泊酚（55）以其麻醉特性而闻名，可以采用目前的非定向策略，以β-烷基化类似物的形式进行多样化。即使是复杂的天然产物，如薄荷醇、百里酚和与噻吩部分连接的芬乳糜醇（56-58），也可以以优异的收率烷基化。天然产物α-生育酚和胆固醇共轭噻吩（60和59）分别表现出烷基化产物，具有制备有用的收率。由5-苯基戊-1-烯-3-醇制备的β-芳基酮的许多有趣的生物学性质在文献中是众所周知的。（14,15）因此，目前的非定向C-H烷基化策略允许扩展合成不可及或与定向基团策略互补的化学空间（图2）。![]()
方案4. 药物和天然产物的C-H烷基化
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图2
作者通过深入分析开始调查这种转变的程度和局限性，然后继续了解这种反应方案的基本机制。为了了解C-H活化相在整个反应过程中的作用，对苯并噻吩进行了动力学同位素效应实验。观察到kH/kD值为2.18，强烈表明C-H活化是整个反应过程中最需要能量的步骤。为了进一步支持这一结果，进行了使用苯并噻吩作为底物的机理确定实验。该反应对芳烃和金属催化剂表现出一级动力学，对烯丙醇底物表现出零级动力学，这表明它不参与决定速率的基本步骤。作者团队还进行了密度泛函理论（DFT）计算，以阐明本变换的完整机理细节。图3显示了使用苯并噻吩作为底物并导致烷基化产物形成的Pd（OAc）2催化的所研究的非定向烷基化机理的吉布斯自由能分布。DFT计算表明，反应始于用一分子MPAA（N-Ac-苯丙氨酸）和两分子2-甲基喹喔啉配体取代起始催化剂Pd（OAc）2中的乙酸配体，形成活性催化剂物种INT1（图3）。这个反应是放热反应，INT1位于-6.3kcal mol–1。接下来，用杂芳烃底物（苯并噻吩）取代其中一个2-甲基喹喔啉配体，得到中间体a-INT1，比INT1高3.9kcal mol–1。从结构角度来看，在a-INT1中，金属Pd与苯并噻吩环的C2-C3配位，如图3所示。下一步涉及探索MPAA通过CMD辅助的关键C-H激活过程（C2和C3位置），导致形成有利于C-H激活的[5,6]-钯环过渡态（TS1）。作者团队的结果表明，通过a-TS1（来自INT1的16.7 kcal mol–1的屏障）的C2-H激活略优于C3-H激活b-TS1（源自INT1的17.6 kcal mol•1的屏障。值得一提的是，作者已经探索了TS结构a-TS1和b-TS1的不同可能构象，并在这里报告了它们相应的最稳定构象。作者团队注意到，这种微小的障碍差异可能难以准确预测；然而，由于在预测ΔΔG‡时消除了误差，作者得出结论，预测的势垒差约为1.0 kcal mol–1，与实验观察到的C2产物选择性定性一致。对于C2-H键的激活，替代配体结合模式，其中2-甲基喹喔啉配体通过与甲基取代基相邻的氮原子与Pd中心配位，产生过渡态a-TS1a，其比a-TS1差1.5 kcal mol-1（图S4），表明这种替代途径在动力学上不太受欢迎。此外，作者对C-H活化的Friedel-Crafts类亲电取代机制的研究表明，该机制不起作用，Wheland中间体没有成功定位，在优化过程中结构恢复到a-Int1，表明Pd物种没有足够的亲电性来支持这一机制。CMD步骤产生的C-H活化复合物a-INT2位于a-INT1下方2.5 kcal mol-1处。然后，烯丙醇底物在a-INT2中Pd金属中心的配位释放2.3 kcal mol–1，形成a-INT3，其中亚氨酸形式的配体异构化为酰胺形式。接下来，从a-INT3开始，1,2-迁移插入，涉及烯丙醇底物和配体的C2碳，导致最稳定的中间体a-INT4，位于-21.9 kcal mol-1（图3）。这一步通过过渡态a-TS2进行，需要克服14.9kcal mol–1的活化自由能势垒。该C-C键形成步骤比通过a-TS1的C-H活化步骤低1.8 kcal mol-1，后者的势垒为16.7 kcal mol－1，来自INT1（图3）。值得注意的是，从a-INT3来看，通过a-TS2进行1,2-迁移插入的反应屏障（14.9 kcal mol–1）比通过a-TS1返回C-H未激活状态的屏障（17.6 kcal mol•1，图3）低2.7 kcal mol-1。通过1,2-迁移插入形成的C-C键具有高度的释放性和不可逆性，因为a-INT4的正向势垒都低于通过a-TS2从a-INT4到a-INT3的反向势垒。
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图3
随后，从a-INT4开始，β-H转移到Pd中心，形成烷基化产物配位络合物a-INT5_cis，以15.5 kcal mol-1的活化自由能势垒通过a-TS3_cis（见图3）。另一方面，β′-H转移通过a-TS3′_trans进行，其能量比竞争的a-TS3_cis高0.6 kcal mol-1。此外，所得中间体a-INT5′_trans的稳定性比a-INT5_cis低1.2 kcal mol-1，这表明从热力学和动力学的角度来看，β′-H转移都是不利的。值得一提的是，作者探索了H原子从β和β′位置转移到金属Pd中心，导致相应TS结构a-TS3和a-TS3′的顺式和反式构象，这里只呈现了最稳定的构象。从a-INT5_cis开始，在酮-烯醇互变异构后，烷基化产物的释放受到CuF2·2H2O的作用，CuF2·4H2O在烯醇产物释放时与Pd中心配位，形成INT6，位于a-INT5_cis下方9.6 kcal mol–1（见图3）。接下来，还原消除步骤，涉及将H转移到N-Ac-苯基-丙氨酸的-COO基团，导致形成更稳定的Pd（0）物种INT7，比INT6低4.9 kcal mol-1（图3）。使用Ag2CO3置换a-INT5_cis中的产物会形成不太稳定的Pd-Ag物种INT8（比INT6高2.8 kcal mol–1）和Pd（0）物种INT9（比INT7高8.7 kcal mol•1），这表明与Ag2CO3相比，CuF2·2H2O更有效地置换产物并形成更稳定的Pd（0）物种。最后，INT7中的Pd（0）物种可以在充当氧化剂的Ag2CO3的作用下进行氧化还原反应，以再生起始Pd（II）催化剂。完成催化循环后，作者通过检查决定中间体TDI的周转频率（TOF）和决定过渡态TDTS的TOF来评估催化循环的能量跨度（δE）。从图3中可以明显看出，a-TS1在催化循环的所有步骤中表现出最高的屏障，使其成为TDTS，而INT14代表TDI，是所研究的催化循环中最稳定的中间体。假设INT7产生的活性物种INT1是等能的，催化循环的总δE为16.7 kcal mol–1。该计算的能量跨度与在80℃的反应温度下实验观察到的烷基化产物反应性一致。由于C-H活化步骤是总TDTS，这与实验测量的kH/kD动力学同位素效应（KIE）值2.1一致。此外，这与实验顺序确定非常吻合，实验顺序确定表明芳烃底物和金属催化剂的浓度都是一级依赖关系。由于烯丙醇底物不参与TDTS步骤，根据计算，预计其速率定律具有零阶依赖性，与实验测量结果一致（图4）。![]()
图4
总之，作者团队开发了一种新型催化剂体系，该体系以区域选择性的方式采用非直接C-H烷基化。该催化剂体系利用基于2-甲基喹喔啉和N-乙酰基苯丙氨酸的MPAA配体来实现各种（杂）芳烃的中高产率。一些产品的区域选择性主要由空间而非电子控制决定，这些控制让位于与通过传统方法获得的产品不同的一组产品。这种转变还能够形成一种烷基化桥，可用于将药物与天然产物偶联，为具有调节生物活性的药物多样化提供了新的途径。DFT计算强调了MPAA配体通过CMD机制促进区域和TOF决定C-H活化过程的重要性，其特征是[5,6]-钯环过渡态。重要的是，该发现表明Pd-Ag异双金属物种参与了产物释放阶段，突显了其在整个催化过程中的重要性。
