手性磷化合物在农用化学品、制药、材料科学以及不对称催化等各个领域发挥着关键作用。它们的广泛用途使人们对它们的合成产生了浓厚的兴趣，使得这一研究领域具有广泛的前景。传统上，这些化合物是通过手性助剂的非对映选择性方法合成，但需要化学计量的手性试剂，并且涉及多个合成步骤。虽然催化方法，如前手性磷化合物的去对称化和仲膦的对映选择性转化(SPs:H-PR1R2)等，但这些方法往往面临局限性，包括需要结构受限的底物，以及使用剧毒、易挥发、对空气和水分敏感的P(III)试剂。
外消旋五价氢磷基化合物(HP(V)(O)R1 R2)由于其易于获得、无毒、实验稳定性和易于处理，最近成为对映选择性P-C键形成反应的极具吸引力的底物。在过渡金属催化下，这些化合物与芳基和烷基卤化物的对映选择性P-C交叉偶联，以及它们与活性烯烃(如α、β-不饱和羰基化合物)的不对称共轭加成(使用过渡金属催化或有机催化)方面取得了显著进展。尽管有了这些有希望的发展，但与HP(O)R1 R2的对映选择性P-C成键反应仍然有限，突出了该领域进一步探索和创新的必要性。
外消旋HP(O)R1 R2在炔上的对映选择性加成-通常称为氢磷酸化-提供了一种直接的、原子经济的合成p -立体化合物的途径。虽然Tanaka和Han在1996年首次报道了炔的氢磷酸化，但抗选择性变异的发展受到了重大挑战的阻碍。这些挑战包括有限的反应性和需要同时控制多种选择性，如区域选择性，立体选择性(顺式与反式)，和对映体选择性。直到2020年，Wang和他的同事才首次报道了用钯配合物和喹诺酮对映选择性催化，将H-P(O)Ph(OR)加成到芳香炔，获得了具有中等到良好的对映选择性(30-86% ee)的Markovnikov加合物(图1a，上部)。同年，Zhang课题组使用手性亚砜酰胺膦配体衍生的钯催化剂实现了H-P(O)RPh对炔的反马氏高对映选择性加成(图1a，底部)。到目前为止，这仍然是仅有的两个非活化炔的对映选择性加氢磷酸化的例子，两者都依赖于贵金属钯催化剂。因此，开发基于廉价的、地球上储量丰富的金属的催化剂体系来进行这些反应仍然是一个非常值得期待和重要的目标。
除了反应性和选择性的挑战之外，发展实际的对映选择性氢磷酸化的另一个重大障碍是氢磷酸化合物的外消旋化较为困难，因为它们的两个对映体之间的相互转化需要高能量势垒。相比之下，氢磷基化合物的动力学不对称转化(DYKAT)理论上可以达到100%的产率，使其成为一种更有效和有吸引力的策略。然而，DYKAT过程非常复杂和罕见，因为它们需要一种催化剂，不仅能够提供高反应活性和选择性，而且能够促进外消旋化。虽然各种过渡金属催化剂已被开发用于P-C成键反应，但只有两种催化金属镍和铜已被证明可以促进外消旋化，并且都专门用于P-C交叉偶联反应。
除催化剂外，其他反应参数，如碱、溶剂、温度和磷底物的取代基变化，也对此类DYKATs的形成起着至关重要的作用。如含有KOAc的镍催化剂体系可以促进氢磷基化合物的动力学不对称烯丙基化，而含有K3PO4的镍催化剂体系则不能促进氢磷基化合物的动力学不对称烯丙基化。此外，与氢磷基底物相关的副反应通常会给用这些化合物带来额外的障碍。作者在这里报告了首个铜催化的未活化末端炔的氢磷酸化(图1b)，这也代表了不饱和C-C键的首次动态动力学不对称氢磷酸化。通过使用新开发的手性1,2-二胺配体，这种末端芳基和烷基炔的氢磷酸化产生了高收率的立体产物，具有独特的顺式和反马尔可夫尼科夫选择性，以及出色的选择性(高达96% ee)。
作者以CuI为预催化剂，KOAc为碱，在甲苯(0.2 M)中室温反应24小时(图2)，研究了各种手性配体在底物1a和苯乙炔2a之间的反应。作者测试了几种市售配体，包括双磷L1和L2、双恶唑啉L3、吡啶基恶唑啉L4和L5、吡啶基双恶唑啉L6、氨基酸L7、环和无环1,2-二胺L8和L9。其中1,2-二苯基-乙烯-1,2-二胺L9生成反马氏氢磷酸化产物3a，产率为63%，ee值为64%。为了提高对映体选择性，作者随后对L9的结构进行了系统的修饰。从氮原子上去除甲基(L10)或用更大的乙基或异丙基(L11和L12)取代，无法检测到产物的ee值，这突出了L9中NHMe基团对立体控制的重要性。然后，通过在L9的苯基上引入取代基来探索电子和空间效应。邻位取代基和间位取代基(L13~ L16)略微降低了对映体选择性，而对位取代基(L17 ~ L19)提高了对映体选择性。进一步在芳基(L20至L26)的3,5号位进行修饰，显著提高了产率和对映体选择性，其中L26含有3,4,5-OMe3-取代的芳基，提供了最好的结果(95%的产率和81%的ee值)。作者进一步优化了其他条件，包括碱、溶剂、浓度和温度(详见文献SI)。在较低浓度(0.05 M)和温度(-20℃)的二甲苯中进行反应，使对映体选择性提高到93%，但收率下降到51%，即使在96小时后也是如此。在该反应体系中加入了5等量的水，随后令人欣慰的是，这一调整提高了产品3a的实际收率(82%)和高ee(94%)。
建立了形成具有高产率和对映选择性的三元氧化膦(TPO) 3a的条件后，作者探索了炔组分的范围(图3)。两种芳香脂族炔都以顺式和反马氏进行了加氢磷酸化，产生了结构多样的高收率和对映选择性(高达96%ee值)的产品。通过x射线单晶衍射分析确定3a的绝对构型为S，其他产物类推。
作者拓宽了炔烃底物的范围，包括烷基(2b-2d)，苯基(2e)，卤化物(F,Cl,Br;2i-2k)，给电子的甲氧基(2f)和氨基(2g、2h)，以及吸电子的三氟甲基(2l)，酯(2m)和腈(2n)。这些炔烃与1a有效反应，生成具有高对映选择性的TPOs (3b-3n)。值得注意的是，反应耐受游离胺(2h)，生成产物3h, ee 值90%，收率中等(58%)。间位和邻位取代芳炔也表现良好，为3o -3u提供了优异的抗选择性(≥90% ee)。此外，萘乙炔(2v)和含杂芳基炔(2w至2z)也是合适的底物，产品选择性高。随后作者又研究了具有不同官能团的脂肪族炔烃，包括烷基(2aa和2ab)，苯基(2ac)，烷基氯(2ad)，醚(2ae到2ag)和酯(2ah)。这些炔烃反应平稳，选择性，产率高，可与芳香炔烃相媲美。
接下来，作者探索了SPO组分在对映选择性加氢磷酸化反应中的作用范围(图4)。SPO中的二烷基和芳基是不同的。带有伯烷基(1b-1d)或仲烷基(1e-1g)的SPO与苯乙炔进行区域和立体选择性反应，得到ee含量为85%-96%的TPOs (4b-4g)。具有对芳基或间取代芳基(1h-1o)的SPO也是可以反应。然而，具有对甲基取代芳基(1p和1q)或具有叔丁基和甲基取代的SPO在标准条件下没有发生氢磷酸化。虽然这些大位阻SPO可以在高温下反应，但其产率和对映体选择性都显著降低(0℃时产率为27%，ee值为32%)。此外，含有乙氧基(苯基膦酸乙酯)的SPO表现出较低的反应活性，在室温下产率为15%，ee值为57%。
为了展示新开发的对映体选择性加氢磷酸化的合成用途，作者进行了放大反应，并将所得的对映体富集产物转化为结构多样的磷手性支架(图5)。与SPOs 1a和1b在2 mmol量下的加氢磷酸化反应形成的产物的产率和ee值与0.1 mmol下的产物相当(图5a)。然后，作者进一步探索转化烯基取代的TPO产品(图5b)。在MeOTf和LiAlH4的条件下，P(V)-3a被立体反还原，然后是硼络合，以76%的收率和90%的ee值生成P(III)-5。烯基取代的TPO中的C-C双键也能充当Michael受体。例如，TPO 3a与亲核二苯基膦进行1,4-加成，然后氧化，以68%的收率生成1,2-二膦氧化物6作为两种非对映体的混合物(d.r = 4.2:1)。4b中的烯基通过钯催化加氢有效地还原为烷基，在保持对映不变性的情况下，以93%的收率生成二烷基芳基TPO 8。TPO 8与n-BuLi的脱质子反应优先发生在甲基上，随后被环己酮捕获，TPO 9的产率为85%，ee值为89%。在钯催化的C-P交叉偶联条件下，以TPO 4q和二苯基氧化膦为原料合成了氧化二膦10。
这些转化产生难以用常规方法生产的立体磷化合物，使其成为开发新型手性配体或有机催化剂的有价值的前体。作者继续进行了不同的反应，以初步了解这种对映体选择性氢磷酸化的机制(图6)。作者检查了在反应过程中产生的TPO 3a和未反应的SPO 1的对映体过量(ee)的变化。3a的ee值在整个反应过程(图6a)中始终保持较高(92%-94%)，表明消旋体通过动态动力学不对称转化机制进行反应。与此同时，以(S)-1a为主要对映体的未反应1a的ee值逐渐增加，最高可达46%，表明(S)-1a与(R)-1a(外消旋)的相互转化比(S)-3a的形成要慢。与(R)-1a和(S)-1的平行反应表明，两者都主要形成 (S)-3a，但(S)-1a的反应速度远慢于(R)-1a(图6b)，并且明显降低了反选择性。这些结果表明(R)-1a是反应中首选的对映体，并以立体保持的方式发生反应。
总之，作者利用新设计的手性1,2-二胺配体，成功地开发了第一个铜催化的烷基对映选择性加氢磷酸化。这项工作是不饱和碳-碳键动态动力学不对称氢磷酸化的第一个例子，由一种独特的铜催化剂催化，能够使SPO外消旋。该反应对未活化的端炔具有广泛的耐受性，持续产生结构多样的立体磷化合物，具有独特的顺式选择性和高区域和对映体选择性(高达>20:1 r.r.和96% ee值)。机理研究进一步阐明了铜催化剂和碱在促进SPO外消旋反应中的关键作用，而水通过提高无机碱在反应介质中的溶解度从而起到加速作用。
