期刊名：Journal of the American Chemical Society
doi号：10.1021/jacs.4c10204
未活化烯烃在有机合成中被广泛应用作合成子。尽管反马氏烯烃氢官能化在有机合成中已经发展成熟，但近些年未活化烯烃的1，2-双官能化才得到了发展。后者的位点选择性往往靠偶联部分的巧妙选择或者定位基团的作用来实现。虽然控制移位技术可以得到1，3-双官能化的产物，但通过两个不同的碳骨架来实现1，n-双官能化仍有待发展。
最近，Ni催化的链行走反应为未活化烯烃的远端C（sp3）-H官能化提供了一种有效方法。近期的研究主要集中于1，n-氢官能化反应，通过自由基传递过程的链行走1，n-双碳官能化则很少报道。通过原子转移自由基加成不饱和键来实现官能化以及Ni催化在烷基链的动力学移位，加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组假设将这两种概念结合，来实现不饱和烯烃的位点选择性1，n-双碳官能化反应。为此，作者提出了一种新的策略来实现不饱和烯烃的区域选择性1，n-双碳官能化，该策略可以通过调控配体来实现区域选择性。
作者首先进行了条件筛选。在一系列条件筛选后，作者将Ni(BF4)2·6H2O (10 mol %), L1 (15 mol %), MgBr2 (3.0 equiv), i-PrBr (1.0 equiv) 和Mn (3.5 equiv)在DMF/MeCN混合溶剂中室温反应作为标准条件，得到78%的分离收率以及大于26：1的位置选择性。配体的改变对该反应的产率和选择性至关重要。当采用L6配体时，反应的选择性会发生彻底改变，得到1，2-双碳官能化的产物。除了MgBr2，Ni(BF4)2·6H2O，DMF/MeCN和Mn还原剂的使用，其他类似物的使用会使产率和选择性降低。i-PrBr的存在可以提高反应的选择性，该结果表明NiH物种的浓度对链行走至关重要。
作者接着进行了底物拓展。该反应展现了良好的官能团耐受性以及随着链的增长，仍然可以顺利发生1，n-双碳官能化。富电子基团和缺电子基团都可以顺利反应。但邻位取代的芳环产率会略微降低。该现象表明了位阻对该反应也会有影响。该反应对内烯也具有良好的适用性。同时，作者除了对未活化烯烃进行了底物拓展，也对芳基溴化物以及烷基溴化物、烷基碘化物进行了拓展，同样，也展现了良好的官能团耐受度。
基于之前配体调控的发现，作者也对L6调控的1，2-双碳官能化进行了底物拓展。该反应对多种未活化烯烃以及杂环溴化物都适用。
作者接下来进行了机理探究。作者进行了同位素标记实验。在腈的α位和β位均缺乏氘标记，这表明单向链行走在起作用。（I）镍催化剂可能由于电子因素而仅在苄基 sp3 C-H 位点迁移。在不存在 2a 的情况下，将 1a 暴露于 3a以间接评估 Ni 催化链行走之前的初始原子转移自由基加成（ATRA）的参与情况，导致以 65％的产率形成 6，并且在粗混合物中检测到微量的烯烃。（II）使用 7 作为底物来评估开壳物种的中间态，结果以 45％的产率形成 8。此外，6、9 和 10 被证明是有效的反应中间体，以出色的位点选择性（4a:5a > 20:1）提供目标产物 4a。正如所预期的，将 6 置于 Ni/L6 体系中，仅以46％的产率得到 5a，这源自 1,2-双官能化，从而证明了配体骨架对决定位点选择性模式的影响。
综上所述，作者开发出一种镍催化的长距离、基于配体的1,n-双碳官能化反应，选择性地利用配体的性质来控制官能团的位点。控制实验证明，该反应遵循先发生原子转移自由基加成，然后发生链行走的交织过程，从而为在长距离上实现烯烃的双官能化提供了新的理论依据。我们目前正在实验室中进一步研究这一反应模式的应用。
