期刊名: 《Angewandte Chemie International Edition》
DOI: 10.1002/anie.202417858
摘要：有机锂试剂因廉价易得、反应性高而闻名，可以在环境条件下实现快速交叉偶联。然而，其与氟烷基亲电试剂的直接交叉偶联仍然是一个巨大的挑战，因为在反应过程中容易形成热不稳定的氟烷基锂物种，容易通过快速消除α/β-氟消除而分解。在这篇文章中，作者利用杂原子稳定的烯丙基阴离子，发挥有机锂试剂的特殊反应性，使二氟烷基卤化物相容，在温和条件下精准引入氟官能团。在这个过程中，作者开发了一种镍催化的β, γ-不饱和α-氨基腈衍生的锂试剂（N-稳定烯丙基锂试剂）与各种二氟烷基溴化物的二氟烷基化反应，通过有机锂试剂与氟烷基亲电试剂的催化交叉偶联，为获得含氟化合物开辟了一条新途径。
有机锂化合物具有廉价易得和高反应性的特点，是有机合成中用途最广泛的试剂之一。但由于有机锂试剂的高反应性和低官能团耐受性，它们在催化交叉偶联中的使用仍然受限。直到最近，研究表明可以通过适当组合催化剂、采用适当的非配位溶剂和缓慢添加有机锂试剂等策略控制其反应性，实现了有机锂试剂的交叉偶联新突破。
在此背景下，有机锂试剂与常见的氟烷基卤化物的交叉偶联有望成为一种高效选择性构建有机氟化物的通用方法。尽管过渡金属催化的交叉偶联反应是构建氟化结构的有效方法之一，但使用有机锂试剂作为偶联试剂的催化氟烷基化反应仍然存在巨大挑战，因为氟烷基卤化物和有机锂试剂之间容易发生卤锂交换。产生热不稳定的氟烷基锂物种，容易通过快速消除α/β-氟消除而分解(方案1b)。
杂原子稳定的烯丙基锂广泛用于有机合成中，作者设想可以利用稳定的有机锂试剂抑制锂卤交换过程(方案1c)，实现环境条件下与氟烷基卤化物的交叉偶联。此外，杂原子取代的基团不仅可以作为导向基团，在烯丙位实现高区域选择性氟烷基化，还可以作为多功能官能团进行各种转化。在这篇文章中，作者提出了一种镍催化的β,γ-不饱和α-氨基腈衍生锂试剂(N-稳定的烯丙基锂试剂)与各种二氟烷基溴化物的二氟烷基化反应(方案1e)。反应在温和的条件下高效进行，具有良好的区域选择性和官能团耐受性。
首先，作者选择α-氨基腈衍生的烯丙基化合物1a作为锂试剂前体，二氟溴乙酸乙酯2a作为氟源，探究了配体、碱、添加剂等对反应的影响得到最佳反应条件如表1中条目1所示。作者还尝试采用手性配体对映选择性合成3a，但是没有成功，作者认为可能是锂试剂反应速度太快或是生成的产物在碱性条件下消旋。
在生物活性分子中位点选择性引入CF2可以显著提高其代谢稳定性、亲脂性和生物活性，因此已成为现代药物发现的关键策略。然而，过渡金属催化构建C(sp3)-CF2R键的方法有限；尤其是二级C(sp3)-Rf键的构建仍然具有挑战性。于是作者重点研究了在最佳反应条件下，使用二氟烷基溴作为亲电试剂的β,γ-不饱和α-氨基腈衍生锂试剂的二氟烷基化反应。
一系列β,γ-不饱和α-氨基腈底物都能够以优异γ-选择性顺利反应，反应效率与Z/E比主要取决于底物1的位阻以及电子效应。γ-位有电中性或是富电子芳基时，反应高效进行，并且主要得到Z式产物，当其有缺电子取代基时反应效率与Z/E比下降。当γ-位取代基的位阻较大时，反应的Z/E比变差，但是反应效率并没有下降。此外，二烯底物、β-位存在位阻的底物、γ-位是烷基链的底物也都是适宜的底物。接下来，作者还探究了二氟烷基溴化物的适用范围，一系列不同取代基的二氟烷基溴化物都可以顺利参与反应得到相应产物。
为了证明该反应的实用性，作者进行了克级反应并且对产物进行了水解、还原等转化，并且成功进行了药物的氟编辑，得到了米格列奈、氟西汀、ALX5406的类似物。
为了进一步了解反应的机理，作者进行了一系列机理实验。自由基抑制实验、自由基捕获实验、EPR实验都表明可能有二氟烷基自由基参与了催化循环。基于机理实验和先前的报道作者提出了可能的机理。首先Ni(I) (A)与锂试剂1'进行转金属化得到烷基镍(I)物种(B)，接下来其与二氟烷基卤化物发生单电子转移或是卤原子攫取过程得到烷基镍(II)物种(C)与二氟烷基自由基。随后，C与自由基重新结合得到关键的镍(III)中间体(D)。最后，还原消除得到目标产物并且再生A。
总之，作者开发了一种新的镍催化有机锂试剂的二氟烷基化反应。利用杂原子稳定的烯丙基锂试剂，可以精确快速地将CF2基团引入有机分子，克服了之前在反应过程中抑制热不稳定氟烷基锂物种形成的挑战。该方法通过使用已有的氟源和β, γ-不饱和α-氨基腈，有效构建了二级C(sp3)-CF2R键，反应条件温和、反应效率高、区域选择性和官能团耐受性良好。药物的快速氟编辑为含氟药物的研制开辟了新的途径。
