南开大学周其林院士课题组:铜催化双环丁烷与硝酮的对映选择性[4π + 2σ]环加成反应

楼市   2024-10-04 22:11   湖南  

期刊名: Journal of the American Chemical Society

DOI: 10.1021/jacs.4c10123

摘要:桥接双环骨架在制药工业中广泛用作芳环的生物电子等排体,因而其对映选择性合成受到越来越多的关注。然而,以对映选择性、区域选择性的方式合成手性桥接双环结构仍然颇具挑战性。在这篇文章中作者提出了双环[1.1.0]丁烷(BCBs)和硝酮的对映选择性[4π+2σ]环加成反应构建手性2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(BCHeps)的方法,该方法利用手性铜(II)络合物作为路易斯酸催化剂,反应条件温和、官能团耐受性好、产率和对映选择性优异。DFT计算阐明了反应对映选择性的起源和Cu(II)配合物活化BCB的机理。

芳环是生物活性分子中最常见的结构之一。然而,在新药开发中,芳烃往往会带来不理想的药物特性,这促使药物化学家不断寻找它们的生物电子等排体。近年来,已经开发了一些3D饱和桥接双环骨架作为芳烃的替代品,如双环[1.1.1]戊烷(BCPs)、双环[2.1.1]己烷(BCHs)和双环[3.1.1]庚烷(BCHeps)(图1a),它们能够模拟芳环的结构特性,并改善相应药物的理化性质和药代动力学。其中,BCHeps具有适当的键角,可作为间位或邻位取代芳烃的生物电子等排体(1b)。双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的环加成反应因高效和原子经济性良好在各种构建BCHeps的方法中脱颖而出。之前的报道表明绝对构型相反的芳烃生物电子等排体药物显示出不同的生物活性,因此实现BCHeps对映选择性合成至关重要。

目前,外消旋BCHeps合成已经取得了重大进展,但实现手性BCHeps的对映选择性合成仍然具有挑战性。另一方面,之前的研究表明,与苯环和全碳双环模拟物相比,芳环生物电子等排体中包含杂原子会拥有更好的水溶性、更高的代谢稳定性和更低的亲脂性,这引起了作者对氮杂和氧代BCHep合成的关注。作者选择硝酮将NO原子引入BCHeps结构,因为它们在环加成反应中具有优异的反应性,并且易于制备和储存。在这篇文章中,作者报道了Cu(II)催化的BCBs与硝酮的偶极环加成反应合成手性2-氧杂-3-氮杂BCHeps(1e)。在该反应中,BCB与铜催化剂配位,极化并削弱张力C-C σ键,促进硝酮的亲核攻击,生成Cu(II)络合的两性离子中间体,然后经过对映选择性关环过程形成手性BCHep

首先,作者选择硝酮1a和吡唑酰胺取代的BCB 2a作为模板底物来探索最佳反应条件。作者筛选了不同的地球丰产金属、配体、反应温度得到最佳反应条件如表1中条目12所示。

在得到了最佳反应条件之后,作者先对硝酮的适用范围进行了探究。对于硝酮底物而言,苯环的对位、间位有吸电子基或给电子基时反应都可以顺利进行,以中等至优异的产率、优异的对映选择性得到相应产物。苯环的邻位有取代基时,由于位阻效应,ee有所降低。萘环以及吡啶、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩等杂环底物也都可以被耐受,顺利反应得到产物3t-3z。除了取代基R1不同之外,对于取代基R2而言,苯环上对位、间位有取代基时,对于反应而言影响不大。R1或是R2是烷基或是烯基取代基时,对于该反应而言不是合适的底物。对于BCB而言,苯环上的取代基无论是吸电子基还是给电子基都可以得到满意的反应结果。最后,源自天然产物、药物分子的底物也都可以顺利反应以优异的产率与ee得到相应产物。

之后,为了验证该反应在合成应用中的潜力,作者采用模板底物进行了1 mmol级的放大反应,产率与ee都没有降低。随后作者对3a进行了一系列转化,还原得到醇4,水解得到羧酸5,醇解得到酯6,醇解之后还原N-O键得到手性环丁烷7。底物3i醇解之后再进行偶联得到9

为了探究反应的机理,作者进行了控制实验。控制实验排除了铜催化开环中间体的可能,并且证实了环加成反应由硝酮的氧负离子对活化的BCB进攻启动,而后生成两性离子中间体的猜想。控制实验还表明,底物的吡唑酰胺结构与Cu(II)的配位作用不可或缺。

为了更加深入的了解反应机理,作者还进行了DFT计算。计算结果表明,Cu(II)催化剂的配位有效地活化了BCBDFT计算还显示关环步骤是决定反应对映选择性的步骤(4d,上半部分)。在这一步中,由硝酮和BCB的亲核加成反应产生的Cu(II)-配位烯醇将其电负性碳连接到亚胺的亲电碳上,形成BCHep结构。

(S)-3a的过渡态(TS-S)的吉布斯自由能比(R)-3a的过渡态(TS-R)的吉布斯自由能低1.7 kcal/mol,因此主要产物应为(S)-构型,这与实验观察结果一致。为了理解两个过渡态之间能量差异的起源,作者进行了进一步的计算。如图4d(下半部分)所示,两种过渡态在双恶唑啉配体和底物之间都有多重CH-π相互作用。然而,与TS-R相比,TS-S显示出更多且更强的CH-π相互作用,表明对映选择性主要由非共价相互作用决定。

总之,作者提出了一种Cu(II)催化BCBs与硝酮的不对称环加成反应成功构建了手性BCHeps。该反应条件温和,产率高,选择性高,底物适用范围广。反应的成功取决于双恶唑啉配位Cu(II)催化剂对BCB的活化,这已通过DFT计算得到验证。计算表明,对映选择性的起源是配体和底物之间的非共价相互作用。


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