期刊名：JACS
DOI: 10.1021/jacs.4c12329
直接从C - H键选择性形成碳-碳键的方法在合成中具有变革性，并且由于预先安装了官能团而避免了其他副反应。从历史上看，这种反应性一直由贵金属化合物主导，因为强配体场能够通过氧化加成和还原消除实现必要的双电子氧化还原循环。由于潜在的成本和环境效益，地球上丰富的第一行过渡金属正吸引着越来越多的关注，并且也为新独特的反应性和位置选择性提供了机会。其中，铁因其成本低、天然丰度高、毒性可忽略不计而成为最具吸引力的可持续C−H功能化材料之一。除了酶催化反应外，分子铁配合物对C−H的活化可以追溯到Miyake和他的同事的开创性工作。他们证明了膦配体中芳基C−H键的分子内氧化加成到[(dppe)2Fe(0)]配合物，形成相应的环金属化铁（II）氢化物。Tolman及其同事将这种反应性扩展到活化的sp3，芳基和炔基C-H键的分子间氧化加成到原位生成的[(dmpe)2Fe(0)] (图1a)。perutz和他的同事对瞬态和基质光化学的研究，以及Ackermann和他的同事对氧化加成复合物的分离证实了这些观察结果。这种方法已经扩展到包括通过螯合辅助和其他支持膦的分子间氧化加成的C−H键。虽然氧化加成途径是由铁(0)介导的C−H活化，但对铁（II）相关反应的机制了解仍然有限。从Corriu和同事关于由（η5-C5H5）Fe(CO)2（硅基）配合物介导的P(OPh)3配体光化学环金属化的报道开始，化合物（η5-C5H5）FeL2X (L = CO, MeCN，NHC或P(OR)3, X =烷基，芳基，SiR3或B(OR)2)可以促进芳基和烷基的C - H活化，计算研究支持氧化还原-中性，σ-络合物辅助复分解（σ-CAM）途径。Klein和同事们进一步将（Me3P4FeMe2）的定向基团策略应用于芳醛二胺的位点选择性C−H烷基化，以提供八面体铁（II）产品（图1b）。
镍和钴的最新研究结果也为铁氧化还原中性C-H功能化过程提供了见解。Ariafard， Canty和Sanford报道了一种假定的阳离子Ni（IV）配合物（图1c）在分子内活化C−H (sp2)。作者团队报道了功能化芳烃与双（膦）钴配合物的定向C-H烷基化反应的化学计量实验、动力学数据和同位素标记，支持了钴（III）金属循环通过σ-CAM途径从而促进可逆的C - H活化反应。基于这些先例，八面体铁（II）d6配合物被定位为促进环氧还原中性C−H官能化反应。在这里，作者描述了铁配合物促进的选择性C(sp2)−H甲基化（图1d）。结合化学计量学、动力学和计算研究，建立了铁配合物的一般特征，使c - H官能化反应活性。
作者使用Field及其同事的改进方案，制备了双（膦）铁（II）二甲基配合物（depe）2FeMe2(1a)。将过量的2a加入到1a的苯-d6溶液中，并在80℃下加热16小时，结果接近定量地形成了邻甲基化的3a，以及（depe）2Fe(N2) (4), (depe)Fe(η6-pivalophenone)（5a）和游离的depe配体（图2a）。在类似条件下，将独立合成的4置于过量的2a中，会形成5a。虽然假定的16-电子双（膦）铁(0)配合物的C−H氧化加成是有先例的，这是为数不多的由定义明确的双（膦）铁（II）配合物激活C−H的报道之一。通过改变膦配体，作者有探讨了铁促进的C - H甲基化反应的结构-反应性关系（图2b）。用较小锥角为107°的dmpe代替深螯合物（锥角为115°）不会产生反应性，因为（dmpe）2FeMe2 （1b）在室温（23°C）和高温（80°C）下对2a都是惰性的，反应16 h后没有证据表明1b的消耗。值得注意的是，单齿膦的使用，如顺-(Me3P)4FeMe2（1c）和原位生成的顺-(PhMe2P)4FeMe2(1d)，在环境温度下导致2a的近定量甲基化。对于复合物1c，观察到环金属化铁氢化物的同时形成，这是由原位生成的Fe(PMe3)4介导的剩余2a的C−H活化引起的，与Ackermann和同事的报告一致综上所述，这些结果支持了配体稳定性在促进C(sp2)−H甲基化中的作用。由于PMe3和PMe2Ph具有更大的锥角和更大的解离倾向，C-H甲基化发生在室温下，而双齿深度（配合物1a）具有更高的势阱，需要加热。除了锥角值外，dmpe配体的埋藏体积更小，特别是当考虑到二级配位球时，并且已知具有更高的解离势垒，因此没有检测到C(sp2)−H活化反应。
注意到负载铁配合物（1a）在dmpe（1b）上的C−H活化速率加快，铁配合物与其他具有较大p取代基的双齿膦进行了研究。引入型（锥角为142°）分离出四面体高自旋铁（II）配合物（dcype）FeMe2 (6a)。添加过量的膦不会产生反应，也没有证据表明形成相应的抗磁性八面体配合物。对四配位铁（II）配合物C(sp2)−H甲基化的反应性也进行了评价。在环境温度或80℃下，向6a的苯-d6溶液中加入过量的2a，产生的反应可以忽略不计（图2b）。原位生成具有较大锥角（132°）的单齿PEt3配合物（6b），观察到3a的痕量产率。这些观察结果为四配位高自旋顺磁性铁（II）配合物为活化C(sp2)−H建立了显著的高势垒。这可能是由于高自旋铁（II）中心缺乏空位d轨道，抑制了底物配位。
作者利用一系列导向基团（图3a）探索了配合物10介导的C(sp2)−H活化和C(sp2)−C偶联的化学选择性。酮取代基从叔丁基到甲基（2a−d）的变化提供了邻位C(sp2)−H甲基化产物（3a−d）的高收率，从68%到81%不等。三氟甲基化的3e也能耐受，但产量降低为34%。在铁促进的C(sp2)−H甲基化反应中，芳基醛也是耐受的，使用2e可以以49%的收率提供所需的产物3e。这些数据表明，导向基团的大小和酸性α-羰基质子的存在对C(sp2)−H甲基化反应活性的影响有限。芳基羰基导向基团（2g和2h）也是有效的，邻位C(sp2)−H甲基化产物的产率高达85~91%。对于电子分化的二苯甲酮2h，在含有甲氧基元的芳基环上观察到选择性的C(sp2)−H甲基化（3h/3h' = 80:20）。Li和同事报道了类似的由络合物1c介导的定向C - H甲基化对不对称二芳基亚胺的影响，这意味着铁（II）介导的氧化还原-中性C-H激活在更缺电子的部位可能具有普遍的偏好。对于羰基底物2a−i，观察到邻位C(sp2)−H甲基化产物的形成，没有证据表明C(sp2)−C（sp2）偶联。这进一步证实了观察到的化学选择性趋势，其中10中的Fe−C介导选择性C(sp2)−H活化，而Fe−C键参与C−C还原消除。
在含氮导向基团的情况下，C−H裂解很容易，但随后的C−C还原消除受到阻碍（图3b）。例如，在室温下，将10等量的苯[h]喹啉（2i）加入到含有10等量的苯-d6溶液中，6小时后，随着完全消耗和甲苯的定量生成，颜色变化为深紫色。环金属化铁甲基芳基配合物含有κ1配位双（膦）的同分异构体通过1H和31P NMR波谱观察到。类似于Klein及其同事报道的配合物1的反应性，亚胺导向基团（2j和2k）的反应性相似。在室内没有观察到C−H甲基化产物的形成。以酯（2l）、酰胺（2m）或磺胺（2n）为导向基团，观察到缓慢的C−H活化反应（图3c）。在苯-d6中分别用10等量的2l、2m或2n处理10等量的10，不会导致可观察到的颜色变化。
为了使观察到的铁（II）介导的C−H活化的趋势合理化，并获得机制的解释，作者进行了动力学研究和氘标记实验。bur和同事开发的视觉时间归一化分析（VTNA）应用于80°C下1a和2a之间的反应（图4a (i)）。通过改变吡戊烯酮的浓度，观察到对2a的一阶关系（图4a (ii)）。过量配体的加入抑制了3a的形成，并测量了反向一阶关系（图4a (iii)）。综上所述，实验速率定律（rate= k [2a]1[1a]1 [depe]-1）支持下面途径，包括磷化氢的初始解离，然后是决定速率的C−H活化。
为了深入了解速率决定步骤，作者进行了氘动力学同位素效应（KIE）实验（图4b）。将6个当量的2a或2a-d5加入到1a的苯-d6溶液中并加热到80°C。通过1h NMR波谱监测反应的时间过程，kH/kD值为2.2，支持了在速率决定步骤（图4b (i)）中C-H的裂解。当加入2a-d5时，也观察到CH3D的形成。将1a的苯-d6溶液置于2a和2a-d5的等摩尔混合物中进行分子间竞争氘KIE实验（图4b (ii)）。反应在10%转化率时停止，产物（3a和3a-d4）的比例通过1H NMR谱测定在80°C时产生的kH/kD为2.9，所回收的底物中没有H/D交换的证据。在类似的反应条件（图4c）下，用独立合成的二（三氘甲基）铁络合物1a-d6处理2a，可以近似定量地生成三氘甲基化产物3a-d3和三氘甲烷（CD3H）。这些观察证实了C - H活化是不可逆的过程。
根据化学计量学研究、速率定律测定和KIE实验的综合结果，作者提出了由双（膦）铁配合物介导的2a的C - H甲基化机制（图5）。双（膦）配体的一个臂与六坐标18电子（depe）2FeMeX的可逆解离产生一个空配位位点，用于底物配位形成中间体Int1。悬垂的κ1-bis（膦）的完全解离打开了第二个配位位点，形成了假定的C(sp2)−H σ-配合物（Int2）。由于四坐标、高自旋铁（II）二甲基配合物（6a）对C−H活化没有反应（方案2b），因此不太可能在底物配位之前完全解离生成四配位的Int1 '。从Int2来看，决定速率的C - H活化可能是通过氧化还原中性的σ-键复分解（σ-CAM）途径发生的。在含有不同X型配体的二（膦）铁（II）配合物中，观察到轨道杂化效应，其中C-H被具有较大部分s-特征的Fe-X键激活。C-H活化副产物（HX）从生成的σ-配合物（Int3）中解离，生成五坐标铁（II）配合物Int4，然后经过C(sp2)−C（sp3）还原消除生成邻甲基化产物3。铁产物是在N2或过量的2a存在下形成的配合物。
作者进一步进行理论计算研究，以获得更详细的见解，证明途径的C−H活化和解释观察到的化学选择性。使用密度泛函理论（DFT）计算了单线态、三重态和五势能表面（PES）。利用TPSS泛函和Karlsruhe def2-SVP基集对所有基态和过渡态的几何形状进行了优化，计算结果如下：
总结，基于化学计量反应性、机理实验和定向芳烃C-H活化的计算研究，作者建立了使铁（II）配合物促进高效氧化还原中性C-H活化和甲基化反应的一般原理。对于六配位双齿膦铁（II）配合物，通过增加配体的立体位阻或降低l型配体的密度，可以观察到更快的C-H活化。计算研究确定了低自旋铁（II）配合物对C(sp2) -H键的裂解的偏好。芳烃导向基团的作用也被系统地探讨了，表现出对酮和醛导向基团的偏好，对不同立体构型和酸性α-氢的存在具有耐受性。此外，利用x型配体的轨道杂化效应，实现了C-H活化和C-C偶联的独特化学选择性。动力学和氘标记实验以及计算研究支持配体解离的可逆过程，具有四元单重态σ-CAM过渡态的速率决定型碳氢活化，从而为观察到的一般原理提供了机制基础。值得注意的是，该研究从实验和理论两方面，为阐明dn>0过渡金属介导的σ键复合反应（σ-CAM）的轨道杂化效应提供了基础。总的来说，此研究的一般原理将提高对过渡金属体系未来发展的关键因素的理解，以实现易于和选择性的化学键激活。
