四川大学余达刚课题组：可见光光氧化还原催化叔C（sp3）−H键与CO2的直接羧化反应：全碳季羧酸的简易合成
楼市
2024-10-11 17:16
湖南
期刊名：JACS
DOI：10.1021/jacs.4c09558
CO2可用于羧化反应，提供了合成有价值的羧酸和衍生物的可持续方法。在各种羧酸中，由于季碳中心的关键作用，全碳季羧酸（ACQCA）在药物和生物活性分子中特别重要。由于阻碍键形成的空间位阻，构建这些化合物是非常具有挑战性的。传统的ACQCA的合成依赖于高反应性有机金属试剂对CO2的亲核攻击，有机金属试剂由有机卤化物与镁或锂试剂按化学计量制备，因此存在安全问题并限制了官能团的耐受性。过去的几十年中，有使用过渡金属催化、光化学或电化学条件下用CO2还原羧化各种有机亲电试剂和用CO2官能化烯烃羧化的方法。然而，对预官能化或昂贵的起始材料和过量还原剂的依赖显著影响经济可行性和随后的应用。直接活化C-H键，然后用CO2进行羧化，是一种特别有前途的策略，可减少废物产生，改善羧化的原子、步骤和氧化还原经济性。由于C（sp3）− H键固有的惰性，其与CO2的直接羧化仍然相对不发达。早期的方法涉及用强碱将酸性C（sp3）− H键去质子化，然后对CO2进行亲核攻击，这需要特定的底物。最近，光化学的发展特别是可见光光氧化还原催化，为C（sp3）− H键与CO2的羧化提供了新的途径，使得能够在温和条件下直接合成羧酸和衍生物。鉴于ACQCA的重要性和C（sp3）− H与CO2直接羧化的优势，作者提出了一种新的通用方法，用于可见光光氧化还原催化叔苄基C（sp3）− H键与CO2的直接羧化，从而能够合成各种ACQCA。首先作者进行了条件筛选，在60 °C大气压的CO2下，使用4CzIPN作为光催化剂（PC），环己基乙烷（CySH）作为助催化剂，PivOCs作为碱，通过蓝光LED照射，对原料异丙苯1a中的C（sp3）− H键进行光催化羧化。尽管叔碳中心造成了空间位阻，但该反应成功地进行，以71%的分离产率产生2-苯基异丁酸2a。系统地研究了一系列反应条件，包括碱、溶剂、温度和PC的量，当改变这些条件时，每个条件都会导致产率降低。此外，对照实验表明，可见光、PC、硫醇试剂和碱对于在这种直接羧化中实现高效率都是不可或缺的，突出了每个反应参数的关键重要性。值得注意的是，在N2气氛下也检测到目标产物，表明羧基源可能不仅仅来源于CO2，还来源于小部分PivOCs。接下来作者进行了底物拓展。结果显示空间位阻对反应有显著影响，随着空间体积的增加，观察到较低的产率。令人高兴的是，通过减少硫醇试剂的空间体积，目标产物2b仍然可以以56%的产率获得。这种转化证明了与环状取代的叔苄基C-H键的相容性，如四元、五元、六元甚至七元环的良好耐受性所证明的，导致以中等到良好的产率形成重要的环状季羧酸2c−2g。接下来作者进行了克级反应和产物转化。通过在有限步骤中合成药物或生物活性分子，如carbetapentane 、caramiphen 、PRE-084 、非索非那定和比拉斯汀，验证了该方法的合成效用。季羧酸的定向基团能力能够实现各种重要的转化，包括C（sp2）−H键碘化，炔基化，烯基化，和氧化环化，这有助于构建多官能基团结构，从而增强分子多样性。接下来作者进行了机理验证。加入TEMPO，检测到了TEMPO加合物12和13。结果表明自由基中间体可能参与该过程，硫醇和PivOC在催化循环中发挥关键作用。。此外，向反应混合物中加入D2O（10当量）得到氘代底物d-1l，产率为80%，氘结合率为24%。氘代的程度随着D2O当量的增加而增加。然后用CySH和1l进行Stern-Volmer荧光猝灭分析，以阐明光催化剂和硫醇试剂的催化循环。与用CySH和II观察到的猝灭相比，4CzIPN在λmax = 390 nm处的发光容易被CySH和PivOC的混合物猝灭。接下来作者使用DMF中的饱和PivOC进行淬灭实验。结果表明，CySH的加入对猝灭没有显著影响，这表明PivOCs在猝灭反应中的光激发光催化剂（PC*）中起关键作用。作者提出了一个合理的催化循环机制。PC* I被PivOCs还原淬灭，然后脱羧，生成tBu自由基II和还原的光催化剂（PC·−）III。所形成的tBu自由基II然后通过硫醇淬灭以产生硫酰基自由基IV。该硫酰基IV随后与底物1反应，产生叔苄基碳自由基物质V并再生硫醇物质。叔苄基碳自由基中间体V具有更负的还原电位，随后被通过PC·−
III的二次光激发产生的高度还原的PC·−* 物种VI还原。该ConPET过程导致关键的苄基碳负离子中间体VII的形成。最后，亲核攻击CO2，然后质子化将产生所需的ACQCA 2。
