匹兹堡大学王亦鸣课题组：铱催化炔丙基C−H的对映选择性三氟甲硫基化及其相关工艺

期刊名：Journal of the American Chemical Society

DOI：10.1021/jacs.4c12093

摘要：三氟甲硫基(SCF₃)由于其独特的电子性质、显著的稳定性和高亲脂性，在药物设计和开发领域获得了越来越突出的地位，但合成其衍生物，尤其是对映选择性合成，仍然具有挑战性。在本文中，作者提出了铱催化炔丙基C(sp³)-H的对映选择性三氟甲硫基化的策略。该方法证明了其在各种炔烃底物上的有效性，包括B-和Si-保护的末端炔以及来自天然产品和药物的末端炔，都以良好至优异产率和立体选择性的实现三氟甲基硫醚的合成。此外，该方法还可以修改以获得对映体富集的二氟甲基和氯二氟甲基硫醚(SCF₂H和SCF₂Cl衍生物)，显著扩展了可合成对映体富集的氟有机化合物的范围。

开发选择性和通用的氟化官能团化策略一直是合成有机化学研究的方向。由于氟有机化合物独特的物理化学性质使它们成为药物和农用化学品发现工作中的宝贵目标。除了其代谢稳定性和吸电子特性(σ_p = 0.50)外，三氟甲基硫醚(SCF₃基团)由于其出色的亲脂性(π)而备受关注，其亲脂性超过了那些立体或电子类似的类似物(Scheme 1A)。因此，三氟甲基硫醚和相关的类似物，如二氟甲基硫醚(SCF₂H基团)和氯二氟甲基硫醚(SCF₂Cl基团)，已出现在许多正在研究和目前批准的药品和农药中。

鉴于这一官能团的重要性，最近开发了许多将其官能团化的策略，包括直接将SCF₃基团转移到底物的方案，以及从其他官能团产生三氟甲基硫醚的间接方法。虽然这些方法可以有效地获得各种各样的三氟甲基硫醚，但对映选择性三氟甲基硫基化的方法仍然很少，严重限制了以对映富集形式可获得的α-立体异构体衍生物的结构多样性。

目前，不对称三氟甲硫基化的研究主要是使用亲电试剂对羰基化合物进行α-功能化。该方法首次应用于以天然金鸡纳碱为催化剂实现β-酮酯的不对称三氟甲硫基化。随后，许多其他的方案，包括使用手性路易斯酸、有机催化剂或试剂的方案，成功地将这种反应模式扩展到其他羰基底物(Scheme 1B^I)。许多策略，包括使用手性硫化物进行SCF₃转移，使用铑（II）催化剂进行卡宾转移，使用铜催化剂进行炔丙基磺酸盐的亲核取代，以及使用铜或镍催化剂与苄基自由基交叉偶联，都能使有限范围的烯烃、重氮烷烃和苄基卤化物通过反应对映选择性实现三氟甲硫基化(Scheme 1B^II, B^III)。

虽然已经取得了这些成就，但对映选择性三氟甲基硫基化的范围仍然受限，除了羰基衍生物外，往往需要特殊的取代基团、导向基团或亲核试剂来进行分子内环化。此外，除了羰基通过烯酸酯中间体的α-功能化，SCF₃的对映选择性引入方法通常采用多官能团底物，需要非简单的合成序列才能进入。相比之下，一种理想的的C - H功能化策略可以使用简单易得的起始材料，同时能对高级中间体进行后期修饰。然而，由于SCF₃转移的可用试剂有限，以及选择性官能团化亚甲基碳的C−H键的固有挑战，实现这一目标是非常困难的。

基于作者的研究小组利用金属的阳离子络合物对炔烃和烯烃进行α-官能团辅助C-H去质子化的研究进展，作者发现基于Fe、Ir和Bi的催化剂在具有官能团耐受性的胺碱存在下对丙炔基和烯丙基C-H的官能团化表现出了良好的效率。考虑到选择性和潜在的可修饰试剂可用于亲电性SCF₃转移，作者认为可以使用这种方法实现对映选择性三氟甲硫基化。但是，需要解决几个重大挑战：1）试剂的亲电性和氧化性可能被证明与炔烃底物、化学计量碱或先前用于对映选择性烯丙基化或硅基化反应的配体体系不相容；2）亲电性硫的反应性可能需要微调，以便烯基金属中间体在试剂、添加剂或副产物中发现的其他亲电性部分存在的情况下选择性地形成C-S键。克服以上挑战，作者最终制定了对映体选择性引入SCF₃、SCF₂H和SCF₂Cl基团的方案。

借鉴之前的工作经验，首先作者以[Ir(cod)Cl]₂和Carreira's配体作为研究体系对SCF₃试剂、路易斯酸进行了筛选。正如预期的那样，高氧化性和亲电性的试剂不适合转化。作者发现使用2 mol% [Ir(cod)Cl]₂ (4 mol% Ir)为催化剂和8 mol%配体的情况下，SCF₃试剂为R6、路易斯酸为Et₃SiOTf时，产率达到93%，ee达到97%(Table 1, entry 11)。

在最佳反应条件下，作者研究了炔烃的底物范围。一系列芳基烷基乙炔反应顺利，以中等至良好的产率产生了所需的产物(2a-2m)，并具有高的对映体过量(ee)。吡啶、吲哚、噻吩等杂环底物也同样可以被耐受，顺利反应合成目标产物(2n-2u)。此外，作者还探索了以共轭烯炔作为底物，其产率适中，对映选择性优异(2v, 2w)。作者对2f的绝对构型通过X射线晶体学分析确定。

此外，长链炔、二烷基炔和B-或Si-保护末端炔的底物也可以被使用，都获得了良好的对映选择性，但位阻较小的底物(4a-4d, 4g-4j)的产率往往更好，而位阻较大的底物(4e,4f)产率较低(<50%)。作者还探究了受保护的端炔(4m-4p)，发现Bpin和Si(OMe)₃保护的炔烃可以在中等高的ee下进行所需的三氟甲硫基化。

随后，为了证明合成的实用性，作者进行了克级实验和合成应用，对药物分子和天然产物衍生物的后期修饰，实现了丙炔基三氟甲硫基醚的进一步转化，成功制备了乙烯基卤化物（2c′, 2c′′）和三唑（4m′），而且不损失立体化学完整性。

接下来，作者将注意力转向SCF₃基团类似物的对映选择性引入。为了引入SCF₂H基团，作者使用已报道的SCF₂H试剂R7, TIPSOTf作为Lewis酸，以中等至良好的产率和优异的对映选择性合成了对映体富集的二氟甲基硫醚(Table 4, 6a-6c, 95-97% ee)。此外，作者开发了新的SCF₂Cl试剂R8，并将其应用于对映选择性氯二氟甲硫基化，得到了中等产率和良好的对映选择性产物(6d-6k, 87-91% ee)。

最后，作者对反应机理进行了研究。为了验证反应是否通过自由基路径进行，作者向反应体系中添加了自由基抑制剂，如9,10-二氢蒽、BHT和1,1-二苯乙烯。实验结果显示，加入自由基抑制剂后，目标产物的产率仅有轻微下降。之后，作者使用底物3e进行了一个环化实验，只检测到环化产物，没有检测到开环产物，表明反应不太可能通过自由基路径进行。通过独立的速率测量实验和竞争实验，作者发现C−H键断裂可能是决速步骤，且观察到强烈的非线性效应，这表明在决定立体化学的步骤中可能涉及IrL²⁺复合物。最后，作者用不同的炔进行了实验，以检测阳离子铱-炔烃配合物的存在。³¹P NMR谱图在不同的炔中显示出相似的光谱信号。为了更明确地确定阳离子铱-炔烃配合物的存在，作者使用环辛炔来制备获得一个稳定的、可分离的阳离子铱-炔烃配合物[Ir(κ₂-(S)- L)₂(η²-C₈H₁₂)]⁺BF₄⁻，其结构通过X射线单晶衍射进一步证实。

基于以上机理研究和之前对丙炔硅基化的深入研究，作者提出了一个合理的催化循环(Scheme 4)。首先，配体与铱中心配位形成铱复合物I。在TESOTf存在下，复合物I失去氯离子生成阳离子铱复合物II。炔烃底物与复合物II配位形成π-复合物III。在金属配位的活化下，丙炔基α-氢被TMPH脱除，形成allenyl铱复合物IV。活化的SCF₃试剂与复合物IV反应，形成仍然与铱配位的产物V。通过与起始炔烃交换，释放目标产物，并再生复合物II，完成催化循环。