美国乔治敦大学Warren, Timothy H.课题组：铜催化C(sp3)-H的α-乙酰化反应

期刊名：Angewandte Chemie International Edition

DOI:10.1002/anie.202418692

在α-碳上有多个取代基的酮是化学合成的重要目标。这种结构基序的价值源于它们在天然产物和生物活性化合物中的流行，以及无取代酮参与氧化、立体选择性1,2-加成和烯醇反应的能力。虽然烯醇化物与亲电试剂如烷基卤化物的化学计量烷基化是一种常见的方法，但与受阻亲电试剂的消除等竞争性副反应，醛醇缩合或O-烷基化可导致一系列副产物。α-酮与醇的烷基化反应已被许多非均相和均相催化剂广泛研究。这种方法采用了一种借氢过程，将酒精转化为醛，并与相应的酮耦合，得到烷基化产物。

过渡金属催化的过程可以通过金属烯醇盐中间体，通过Pd与体积庞大的单齿酸配体将芳基卤化物与酮偶联(方案1a)。酮已经使用双功能催化剂与烯烃氧化偶联，同时激活酮和烯烃的α-C-H键，如Dong课题组(方案1b)所述。无过渡金属途径可以在底物R-H的氧化条件下将肉桂酸转化为烷基取代的苯乙酮ArC (O)CH₂-R。然而，并不是所有的过渡金属烯醇类中间体都是稳定的。向铜(II)盐中添加预先形成的烯醇化物是烯醇化物与1,4-二酮进行C-C偶联的一种成熟方法(方案1c)。

直接使用具有sp³ C-H键的底物形成C-C键是酮类功能化的一个有吸引力的途径。对FeCl₂和^tBuOO^tBu的研究表明，PhCH₂Ph经历了C-H功能化，以得到相应的C-C交叉耦合产物(方案1d)。Powell在2008年报道，1,3-二酮在铜与菲罗啉配体和^tBuOOBz作为氧化剂催化时，发生C-H功能化。由于这些条件对Kharasch-Sosnovsky反应中使用的条件来说似乎很熟悉，作者认为铜(II)烯醇盐可能作为铜催化自由基传递的中间体进行C-H α-乙酰化，使底物R-H功能化为R-CH₂C (O)Ar。

受到铜β-二亚胺络合物催化剂生成活性铜(II)物种[Cu^II]-R’(R‘=炔基，甲基和烯基)自由基转移催化功能，作者试图探索铜(II)烯酸中间体[Cu^II]CH₂C(O)Ph，即使瞬态，同样可能导致碳键形成(方案2)。在相关的自由基中继反应中，^tBuOO^tBu与铜(I)β-二亚胺络合物[Cl₂NN]Cu反应迅速，得到[Cu^II]-O^tBu和t-丁氧基自由基(方案2a)，通过H原子提取与底物R-H中的sp³ C-H键反应生成C基自由基R·(方案2b)。由于末端乙炔容易发生酸碱交换，作者假设[Cu^II]-O^tBu与酮之间的反应可以形成[Cu^II]-烯醇盐，能够有效捕获有机自由基R·，形成新的C-C键(方案2)。

在90 ℃条件下，以[Cl₂NN]Cu和^tBuOO^tBu为氧化剂，得到α-烷基化酮3a，分离产率为54%。酮的回收率为30%(表1)。随后的筛选表明，该反应在室温下与5 mol% [Cl₂NN]Cu，2当量的反应效率最高。^tBuOO^tBu和氯苯作为溶剂(表1)。涉及较低或较高浓度的^tBuOO^tBu、C-H底物或催化剂负载的条件并不能提高α-烷基化产物3a的产率。对其他混合催化剂结构的适度筛选并没有改善产量或条件(表1)。

在初步优化之后，作者研究了该方法在几种sp³ C-H底物上的范围和有效性(表2)。在方案下，具有苯基sp³C-H键(1a - 1h)的底物具有良好的收率(表2)。杂芳族C-H底物，如乙基呋喃(1i)和乙基噻吩(1j)的烷基化产物产量适中至良好。四甲基乙烯(1j)也在烯丙基C-H键上发生α-乙酰化。然而作者发现环己烷得到了较差的转化到所需的功能化产物。相反，Cy-O^tBu是主要产物，可能是环己烷通过[Cu^II]-O^tBu的C-H醚化的结果(图S1)。

然后作者用(杂)芳基甲基酮检测了酮底物范围，它们得到C-C偶联产物作为单非对映体，具有2°和3°烷基的烷基(表3)。以乙苯为sp³C-H底物，取代芳基酮(2a - 2g)得到α-烷基化产物。一些底物需要加热以提高更高的产率(2g - 2k)。例如，3-酰基吡啶(2c)在室温下提供微量的产物，但在90°C反应时，产率为22%。作者怀疑吡啶基底物与[Cu^I]催化剂的结合可能会阻碍[Cu^I]中心对过氧化物的活化。正二取代芳基甲基酮在室温下反应缓慢，但在反应加热到90°C时得到C-H功能化产物。吸电子酮如二氯苯乙酮(2i)和五氟苯乙酮(2j)的产率适中，而三甲基苯乙酮(2k)只有微量的产物。事实上，苯乙酮与4-Cl或4-Me取代的苯乙酮之间的竞争实验表明，对电子含量较差的酮的C-H功能化有轻微的偏好(方案S2)。重要的是，简单酮丙酮(2l)可用于乙基苯的C-H功能化，得到41%的C-H α-乙酰化产物。

作者预计这种形成C-C键的基本途径可能会克服构建季碳中心所固有的挑战，这是天然产物和生物活性小分子的共同特征。由于sp³碳基自由基在消除或异构化方面相当稳定，最近的几份报告证明了碳自由基构建四元C-C键。例如，Liu和他的同事最近发表了一种C-芳基化方法，该方法通过取代丙烯酰胺衍生的叔自由基形成季碳，这些自由基被Cu^II-芳基中间体捕获。

苯乙酮与具有3级C-H键的C-H底物反应形成季碳(表4)。二苯、仲丁基苯、环苯和2-异丙基萘与苯乙酮有效偶联，得到季含碳产物5a - 5d，收率为51 - 76%。然而，环己基苯与苯乙酮(5e)的偶联收率较低(28%)，这可能是由于涉及环己基C-H键的竞争副反应。

基于之前铜的自由基转移催化，作者认为铜(II)烯醇[Cl₂NN]Cu(CH₂C(O)Ph)(6)是关键中间体(方案3)。尽管有许多合成方法，作者还不能分离出这种铜(II)烯醇盐中间体。事实上，最近报道的铜(II)烯酸{[NNN]Cu(OC=C(Me)Ph)}^-由2-苯丙醛衍生，并由三齿酸二阴离子吡啶二羧酰胺配体支持。尽管如此，在[Cl₂NN]Cu-O^tBu中添加过量的苯乙酮会导致其他稳定的铜(II)t-丁醇的二级衰减(图S3- S4)。气相色谱溶液的质谱/质谱分析表明，同偶双酮产物PhC (O)CH₂CH₂C (O)Ph的收率为82%(方案3)。根据这些观察结果，[Cu^II]-O^tBu与HCH₂C (O)Ph之间的酸碱交换量可能很小，形成铜(II)烯醇盐[Cu^II](CH₂C (O)Ph)，而铜(II)烯酸盐的双分子偶联速率较快。

作者在BP86-D3BJ/6-311+G(d，p)/SMD-beanes//BP86/6-311+G(d，p)理论水平上采用DFT计算来阐明C-C偶联反应中反应中间体的性质。事实上，[Cu^II]-O^tBu和PhC (O)CH₃之间反应最稳定的铜(II)烯醇[Cu^II](k¹ - CH₂C (O)Ph)在298 K下为5.2千卡/摩尔，对应于酸碱交换的平衡常数K_eq=1.5×10^-4。

      作者考虑了三种不同的烯醇盐结合模式，表明k¹ -C异构体的自由能分别比h³-CCO和k¹ -O构象低2.0和2.6千卡/mol(图S5和表S3)。DFT分析表明，[Cu^II]-O^tBu的反应通过k¹ -O异构体以20.0千卡/摩尔的屏障进行，该异构体通过h³-CCO异构体以低屏障转化为最低能量的k¹-C物种(图S7)。与铜(II)苯乙酮和[Cu^II]-O^tBu之间通过酸碱反应形成的结果一致，具有吸电子取代基的苯乙酮有利于铜(II)烯酸酯的形成。这反映了竞争性研究表明，在更多富电子酮存在下，吸电子苯乙酮优先参与C-H功能化(方案S2)。

虽然这些T型铜(II)中的Cu中心烯醇盐[Cu^II](k¹-CH₂C(O)Ar^X)(X=CF₃、Cl、H、OMe)代表最大的未配对电子密度(0.43 - 0.46 e^-)，但α-C原子处也存在显著的未配对电子密度(0.17 - 0.19 e^-)，确定烯醇盐α-C作为C-C耦合的位置(方案3，表S5)。因此，[Cu^II](k¹ -CH₂C (O)Ph)(DG = -37.0千卡/mol)的双分子二聚反应与乙苯自由基PHCH(·)Me(DG=-33.8千卡/mol)相竞争(方案3)。尽管如此，这些含有[Cu^II]-O^tBu的苯乙酮生成的铜(II)烯醇盐结合自由基捕获或烯醇盐偶联的低屏障(图S7)表明，铜(II)中间体不能直接被UV-vis光谱观察到。