东北师范大学毕锡和:铑催化吲哚和N-Tfs腙的不对称环丙烷化

楼市   2024-10-05 14:51   湖南  

期刊名:Angew

DOI10.1002/anie.202408220

含吲哚结构的多环骨架是许多活性分子的重要分子模块之一。其中,吲哚并环丙烷的结构具有一个立体中心,是重要的一类含有N-杂环类天然产物和生物活性分子的结构,也是许多化学合成的关键中间体。吲哚的脱芳构化是构建含有吲哚结构的并环类化合物的有效方法。但是吲哚的不对称去芳构化环丙烷化反应,因为环丙烷容易发生开环的竞争反应导致取代喹啉类副产物的生成,而具有很大的挑战性。至今,仅有几例报道了吲哚的不对称去芳构化环丙烷化反应,并且大部分反应仅局限于分子内过程。BoysenPirovano曾报道过手性铜络合物催化的分子间吲哚和叠氮化物的不对称环丙烷化,但是该方法的对映选择性中等,需要使用高活性的叠氮化物作为卡宾前体,吲哚局限于N-羧基保护类底物,不利于后期修饰。根据上述情况,很需要发展一种新方法,使用安全有效的卡宾前体,在温和条件下,以高对映选择性得到吲哚并环丙烷类产物。

根据作者之前对N-Tfs腙类卡宾化学的研究基础,作者认为可以用其实现吲哚的环丙烷化。但依然存在挑战:1)如何抑制环丙烷开环的竞争反应发生;2)如何实现高的对映选择性和非对映选择性。毫无疑问,该方法首次实现了以含三氟甲基的N-Ts腙作为卡宾前体来实现吲哚的去芳构化不对称环丙烷化。该反应条件温和,可以用于天然产物和生物活性分子的后期修饰。三氟甲基取代的环丙烷模块可以影响物理化学和药代动力学特征,是药物研发的重要角色。

首先作者对条件,主要是手性铑催化剂进行了筛选。发现使用[Rh2(S-3,5-di-BrTPCP)4]为手性催化剂时可以以96%的产率,91%ee值,dr > 20:1得到目标产物。将温度从40℃下降到30℃,ee上升到了93%。作者通过对产物3X-射线单晶衍射确定了绝对构型。其中添加剂NaBArF的作用是为了增加卡宾碳原子的亲电性。

在最佳反应条件下,作者对底物的普适性进行了考察。不同的N取代吲哚都能在这一反应条件下兼容,此外吲哚苯环上带有不同的给电子、吸电子基团时,反应都能良好兼容。

接着作者还对腙类底物进行了拓展。同样,苯环的对位和间位具有良好的官能团兼容性,此外苯并呋喃、二苯并噻吩、噻吩等杂芳环以及烯烃取代的腙类化合物也能在这一体系中良好兼容。

为了证实该反应的应用价值。作者对生物活性分子进行了后期修饰。并实现了该反应的克级制备以及后续转化,得到了含有三氟甲基手性季碳中心的喹啉类产物41

最后作者还对机理进行了研究。两组KIE实验展现出次级同位素动力学效应,表明C-H键断裂可能不是反应的决速步。接着作者对吲哚的环丙烷化进行了Hammett分析,N-Ts腙类对位取代基呈正斜率线性相关,该结果表明反应决速步过渡态中存在负电荷。作者还对反应的过程进行了DFT计算,并画出了可能的催化循环。


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