期刊名: 《Journal of the American Chemical Society》
DOI: 10.1021/jacs.4c09327
摘要：α-芳基酰亚胺广泛存在于生物体以及生物活性分子中，这篇文章中提出了一种不对称镍催化酰亚胺亲电试剂和(杂)芳基卤化物的还原交叉偶联方法，以简单的原料合成手性α-芳基戊二酰亚胺。
α-芳基酰亚胺存在于各种生物活性分子中(图1a)，并且作为治疗哮喘、类风湿性关节炎和心血管疾病颇具前景的候选药引起了人们的研究兴趣，而α-芳基戊二酰亚胺在靶向蛋白降解领域的重要作用更是引起了广泛关注。α-芳基戊二酰亚胺是沙利度胺、来那度胺和其他α-N-杂环戊二酰亚胺等分子胶的类似物(图1a)，它们与E3连接酶的cereblon结合，诱导靶蛋白的泛素化。这些戊二酰亚胺可以整合到异双功能蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的设计中，充当连接酶结合部分(图1a)。尽管它们具有结合cereblon的活性，但像沙利度胺这样的戊二酰亚胺具有水解不稳定性，在生理条件下会外消旋化。α-芳基戊二酰亚胺通常表现出更高的稳定性，其中芳烃上的取代基可以影响α-位的酸度，从而可能产生构型稳定的类似物。鉴于这类物质的对映体可能具有截然不同的生物活性，对映选择性地制备这些化合物可能有利于药物发现。
此前，α-芳基戊二酰亚胺的合成方法主要有两种，一种是合成α-芳基氰基酯，然后在酸性条件下水解和环化，得到戊二酰亚胺部分(图1b)。另一种方法是通过交叉偶联使2,6-二苄氧基吡啶官能团化，然后同时进行脱苄基和氢化，得到戊二酰亚胺(图1c)。以上方法步骤较为繁琐且官能团耐受性较差并且无法直接获得手性产物。为了解决这些问题，作者提出了镍催化的不对称还原交叉偶联(RCC)来制备α-芳基戊二酰亚胺(图1d)。这种操作简单的方法高度模块化，在温和的条件下进行，并得到了对映体高度富集的产物。作者还发现通过匹配芳基和酰亚胺的反应性，可以制备具有富电子和缺电子芳烃的α-芳基戊二酰亚胺。
首先，作者采用1与 2a作为模板底物来探究最佳反应条件。作者尝试了BiOX, BOX, PyOX以及BilM等类型配体之后发现BiOX型配体L1反应效果最好，之后作者又筛选了溶剂、催化剂的量、还原剂的种类发现最佳反应条件如表1中条目1所示。
在得到最佳反应条件之后，作者对反应的底物适用范围进行了探究。结果表明芳基碘化物的电性对目标产物5的产率影响较大，通常来说富电子的芳基碘化物的还原偶联反应目标产物产率更高。邻位取代的芳基碘化物也可被该反应兼容，当位阻过大时，产率与ee都会降低。
之后作者还探究了溴代芳烃与1的还原偶联，得到最佳反应条件如表2中条目5所示。得到最佳反应条件之后，作者继续探究了芳基溴化物的适用范围。带有吸电子的底物以及对位、间位取代底物的产率比相应的芳基碘化物的产率更高；带有中等强度给电子基底物的产率与芳基碘化物相当，较强给电子基底物的产率与芳基碘化物相比有所下降。并且作者还注意到含杂环产物的对映选择性通常较低，这可能是由于这些更缺电子的产物在反应条件下外消旋化的倾向增加。
而后作者还扩展了酰亚胺的范围，七元环、五元环以及β-取代的酰亚胺都是合适的底物。并且作者还尝试将手性酰亚胺8e加入反应体系，得到的产物具有良好的非对映选择性。
通过对反应的时间进程分析，作者认为3在原位转化为α-卤代酰亚胺时是通过L1·Ni络合物进行卤素原子转移(XAT)或被Zn0还原而产生自由基。
基于之前关于BiOX·Ni催化RCC反应的报道，作者提出了可能的机理。在L1·NiBr2被还原后，L1·NiIX与芳基卤化物氧化加成，然后还原(通过Zn0或L1·NiIX被还原)得到L1·NiIIArX物种。同时，α-卤代酰亚胺可以通过L1·NiIX配合物的XAT激活，也可以被Zn0还原，从而产生α-酰亚胺自由基。这种自由基可以被L1·NiIIArX物种捕获，然后还原消除，得到最终产物。
最后作者还初步尝试了电化学驱动的RCC并且对α-芳基戊二酰亚胺的稳定性进行了初步研究。
总之，作者提出了α-取代酰亚胺和芳基卤化物之间的镍催化不对称RCCs。该反应对偶联底物中C(sp2)和C(sp3)的活化速率都很敏感，使用具有良好匹配速率的亲电试剂对对于实现交叉偶联的高选择性至关重要。该方法使得手性α-芳基戊二酰亚胺基序的合成变得容易，可以作为制备PROTACs和其他生物活性分子的有力工具。
