早稻田大学Junichiro Yamaguchi：lewis酸和光氧化还原催化下无张力吡咯烷中C−N键的选择性断裂
楼市
2024-10-29 21:37
湖南
期刊名：JACS
DOI：10.1021/jacs.4c13210
环胺，特别是吡咯烷，是天然产物和合成结构单元中的关键结构，通过C（sp3）−H官能化的外周官能化已经成为一种流行的方法，为修饰这些胺提供了有效的方法。与这种外周官能化相反，“骨架重塑”涉及解构和重新编辑核心环结构，这种转化可以分为两个阶段：惰性键的断裂和进一步的转化。这允许吡咯烷框架通过插入或收缩反应转化为不同大小的环胺或通过置换反应转化为碳环。发展用于转化吡咯烷的通用方法仍然面临重大挑战，特别是在涉及C-N键断裂的第一阶段。已经开发出了无张力吡咯烷体系的开环例子，其可以被分类为三种机理不同的方法。一种方法是季铵盐的亲核取代的冯布劳恩型反应（图1C）。此外，BAr 3催化的开环最近已成为获得铵中间体的另一种方法。另一个传统的例子是环胺的α-氧化，然后形成半缩醛胺（醚），其中所得醛通过氧化和脱羧过程进一步进行官能化。还原性C-N键断裂较少使用。早期的例子代表了使用氢气与过渡金属的环胺氢解。此后，羰基的单电子还原提供氨基酮基自由基作为还原性C-N键断裂的新选择。这些高度还原性的方法面临着选择还原性开环后的官能化仍然限于涉及碳负离子中间体的转化的挑战。这种限制可能是由于所得自由基比母体化合物更容易进一步还原。对强还原条件和化学计量还原剂的要求可以进一步将伴随的碳自由基还原成碳负离子。作者重点研究了通过光氧化还原催化实现的催化方法。通常，酰胺的还原需要远超出标准光催化剂范围的高还原能力。然而，芳香酰胺具有相对较小的负还原电位，使其成为一种可行的选择。作者设想使用高还原性光氧化还原催化剂还原芳香酰胺将是一种成功的组合，可实现基于自由基的吡咯烷C−N键断裂。首先作者进行了条件筛选。作者发现Zn（OTf）2和Ir（4-Fppy）3的组合显著提高了转化率，以92%的产率提供2a。
为了深入了解这种还原性C−N键断裂的机制细节，作者进行了一个自由基时钟实验。吡咯烷1aa与环丙基部分的处理得到烯烃2aa在一个良好的产率，表明环丙基原基自由基在吡咯烷开环的中间体。我们接下来检查了N-酰基在该反应中的作用。2-甲基取代的吡咯烷轴承三个不同的N-酰基取代基，1a，1ab，和1ac进行既定的条件。1a以88%的分离收率转化为相应的产物2a。相反，当使用乙酰基吡咯烷1ab和三氟乙酰基吡咯烷1ac作为起始原料时，没有观察到反应。作者推测，在1ab和1ac的情况下，没有发生从激发的光催化剂到酰胺羰基的单电子转移。为了深入了解Zn（OTf）2与吡咯烷1a、1ab和1ac之间的相互作用，我们检测了13 C NMR对添加Zn（OTf）2的灵敏度（图2C）。结果表明，随着Zn（OTf）2用量的增加，1a和1ab的酰胺羰基碳发生了低场化学位移。相比之下，在1ac的实验中未观察到变化。这些结果与Zn（OTf）2与酰胺羰基配位促进的苯甲酰吡咯烷1a的成功还原一致。作者测量了循环伏安法（CV）（图2D）。在-2.68 V处观察到1a的还原峰。虽然在1ab中没有检测到明显的峰，但在1ac中观察到了还原的开始。考虑到乙酰基比苯甲酰基更难用类似的叔酰胺还原，1ab的还原峰似乎远离当前条件下的可测量范围。作者接下来探索了芳酰基的作用（图2 E）。具有富电子或中性芳酰基取代基的吡咯烷（1ad、1af和1g）适合于该反应，以良好至优异的产率提供相应的产物。Cl取代的吡咯烷1af也反应而产率没有降低，而CF 3取代的苯甲酰基吡咯烷1ag以中等产率提供产物，并且与高度缺电子的CN取代的1ah的反应没有进行。作者提出了开环反应的合理机理。首先，激发态光氧化还原催化剂 *IrIII在蓝色LED的照射下产生（IrIII → *IrIII）。从 *IrIII到1′（1和Zn（OTf）2的络合物）发生单电子转移（SET），然后吡咯烷开环，得到自由基中间体（*IrIII → IrIV）。开环产生的烷基随后将经历来自γ-萜品烯的氢原子转移（HAT）得到γ-萜品烯衍生的基团，其随后将被IrIV氧化成阳离子（IrIV → IrIII）。最后，质子从γ-萜品烯衍生的阳离子转移到亚氨酸锌，再生Zn（OTf）2，提供所需的开环产物2。为了进一步探索该催化体系的自由基反应性，作者研究了通过分子间自由基加成形成C-C键（方案2）。首先，作者使用苯乙烯衍生物进行烯基化。吡咯烷1a与苯乙烯（3a）在不存在γ-萜品烯的情况下反应得到具有良好（Z）异构体选择性的烯基化产物4a，尽管产率较低。4-甲基苯乙烯（3b）和1-氟-4-乙烯基苯（3c）也可以产生相应的产物4 b和4c。此外，用烯丙基砜3d处理吡咯烷1h，通过消除芳基磺酰基自由基得到烯烃5。吡咯烷1g与3a的反应通过产生苄基阳离子得到内酯6a，然后环化并同时得到异丁烯。这种转化突出了光氧化还原催化的效用，其能够实现受限的单电子转移。其它取代的苯乙烯，如3b、3c和3e，在该内酯形成反应中是容许的。此外，1-乙炔基-4-甲基苯（7）也参与自由基加成反应，主要由吡咯烷1g生成苯乙烯的（Z）-异构体8。为了证明该方案的合成效用，作者将L-羟基脯氨酸衍生物置于最佳条件下以转化为骨架编辑的化合物（方案3）。醇1al的反应以97%的产率得到内酯2al，推测是通过lewis酸辅助的内酯化形成的。O-乙酰基变体1am有效地转化为开环产物2am。当乙酰基被甲磺酰基取代时（1an），氮丙啶2an通过分子内SN 2方式得到。值得注意的是，这种氮丙啶化发生在通过柱色谱法的纯化过程中。桥连双环化合物1ao和1ap反应顺利，分别以较好的产率得到对映体纯的四氢呋喃2ao和γ-内酯2ap。值得注意的是，2ap是2al的对映体，如通过旋光度测量所证实的。该方案成功地产生光学活性化合物，利用衍生自L-羟脯氨酸的立体化学。
