期刊名: angew
DOI: 10.1002/anie.202420613
含膦有机化合物是药物、农用化学品和材料中的常见的分子。特别是膦酸和膦酸酯等P(V)类化合物在生物活性分子中很常见，因此，开发获取这些结构部分的新方法已受到合成界的广泛关注。直接C(sp3)–H官能化为官能团相互转化提供了另一种新的方法。而C–H官能化代表了一种高度原子和步骤经济的靶向分子合成途径。此外，对于药物化学而言，C–H官能化通常可以为后期多样化提供简化的策略。此外苄基 C(sp3 )–H官能化尤其具有吸引力。作者根据之前通过自由基中间体进行C(sp3)–H官能化的经验，设想了一种通用方法，即通过直接对非特定烷基芳烃进行苄基C(sp3)–H官能化来安装烷基膦酸酯。通过生成H2扩散将烷基芳烃与未官能化的亚磷酸酯偶联（Sscheme 1c）![]()
首先作者进行了条件筛选，使用乙基苯1a和亚磷酸二甲酯2a为模板底物，在标准条件下反应，以72%的分离收率得到了目标产物。改变铜催化剂的阴离子会导致产率下降（entry 2），降低氧化剂的当量以及使用TBPB作为氧化剂都不能取得更好的反应效果（entry 3-4）。尝试了其他条件也没有提高目标产物的产率，同时还进行了对照实验，在不加入光催化剂、铜催化剂、光照或者氧化剂的条件下都不能得到目标产物。![]()
在确定了最佳条件后，作者进行了底物拓展。包括卤化物(3b-d)、甲磺酸酯(3e)、酯(3f-h)、酰胺(3i-j)、硼酸酯(3l)、甲硅醚(3m)和烷基醚(3n)。邻位间位带有取代基的底物同样也能进行反应得到目标产物(3o-q)。带有另一个反应位点的底物3r也仅在一个位置进行了反应，而二级和一级C(sp3)–H键之间的竞争显然有利于二级C(sp3)–H键(3s)，甲苯在该条件下也能进行反应得到3t产物。此外杂环化合物也能兼容该反应(3u-x)。带有支链底物也能兼容(3y-ad)。还拓展了膦酸酯的范围，以及天然产物衍生物的底物。![]()
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作者还尝试了在手性配体的作用下进行反应，以78:22er值得到了目标产物。随后作者进行了机理研究，首先进行了自由基捕捉实验，加入TEMPO反应完全被抑制，加入CBrCl3的条件下得到了苄基自由基加合物4。此外还进行了自由基开环实验，得到了开环此外6。KIE实验表明C-H键断裂步骤是该反应决速步，并且在反应2h停止反应发现吸电子取代基反应速率略快于给电子基，这些结论都表明该反应过程中并没有涉及苄基阳离子步骤。而是支持生成苄基自由基的过程。![]()
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