期刊名:Angewandte Chemie International Edition
DOI:10.1002/anie.202412152
由于烯烃与酰胺的亲电性较低,分子间环化是一项艰巨的挑战。通过利用由酰胺和三酸酐(Tf2O)反应生成的原位强亲电性钾胺盐,Ghosez课题组报道了酰胺与烯烃的第一个[2+2]环加成(Scheme 1a)。
与[2+2]环加成反应相比,[3+2]酰胺与烯烃的环化反应很少被报道。多个课题组分别利用过渡金属催化的C−H活化,报道了芳香酰胺与双环烯烃形成[3+2]环以组装1-吲哚酮(Scheme 1b)。但在这些方法中,烯烃的范围仅限于双环烯烃,并且需要高温条件。
烯烃作为优异的自由基受体,在自由基反应中被广泛应用,在光催化条件下,以醛、羧酸、α-氧羧酸、Hantzsch酯或酰基硅烷为酰基自由基前体的酰基自由基与烯烃的加成反应已经建立(Scheme 1c)。然而,由于快速氢原子转移(HAT)过程或单电子转移(SET)过程,很难实现相应的自由基型环化。另一方面,自Luche报道的开创性工作以来,由于酰胺的还原峰电位过低,使得酰胺产生自由基具有挑战性,因此在酰胺的自由基转化方面只取得了很少的进展。
作者认为可以通过光氧化还原催化[14]和Tf2O活化酰胺的结合来实现酰胺与烯烃的自由基型[3+2]环化[15]。推断酰胺和Tf2O原位形成的氧亚胺离子可以通过激发态光催化剂还原为一个亚胺自由基,该亚胺自由基可以被传递新的亲核碳中心自由基的烯烃捕获(Scheme 1d)。作者认为,如果芳烃体系没有被充分激活,那么被烯烃捕获后产生的自由基可能会被HAT或SET猝灭,因此,铝离子可以降低芳烃环的电子密度,从而增强芳烃环对亲核自由基的反应性(Scheme 1d)。自由基对缺乏电子的芳环而不是HAT或SET的快速攻击将导致通过酰基自由基加成烯烃而形成环状产物,而不是常见的线性链酮。
此篇文章报道了首个光氧化催化芳香族酰胺与烯烃形成自由基型[3+2]环,获得1 -吲哚酮(Scheme 1d)。
作者进行了条件筛选,在最优条件下,能以80%的核磁收率得到目标产物。
作者对酰胺底物耐受性进行了考察,发现各种电性的酰胺都耐受,多取代酰胺、杂环酰胺都耐受。
作者还考察了该方法对苯酰胺胺亚结构的耐受性,对含环胺或无环胺的苯酰胺进行了标准反应条件(Scheme 3),结果喜人。
作者还直接分离得到了亚胺产物,而不水解成酮,进一步证明这种[3+2]环的合成应用前景(Scheme 4a),并对4a产物进行了克级制备。
作者进行了一锅法衍生产物,对亚胺进行了转化,对1-吲哚酮产物进行了转化,还用生物活性分子进行了反应。
进行了自由基捕获实验,证明自由基在碳碳双键上的加成及苯酰胺底物是自由基前体(Scheme 6a)。
设计了氢/氘原子(H/D)转移实验,以证明微量自由基的形成。当1ay和烯丙基三甲基硅烷在标准条件下反应时,分离得到醛4ac而不是1-吲哚酮产物,这可能是由1,5氢原子转移(1,5- hat)(Scheme 6b)产生的。
进行了自由基钟实验,得到的是级联产物,实验结果支持自由基途径(Scheme 6c)。
作者提出了这种光氧化还原催化芳香酰胺与烯烃[3+2]环化的合理机理(Scheme 7)。首先,酰胺1a通过Tf2O的亲电活化转化为氧亚胺中间体A。用蓝光照射Ir(ppy)3得到激发态*Ir(ppy)3(E1/2*IrIII/IrIV = -1.73 V vs SCE在CH3CN中),通过单电子转移(SET)还原氧化亚胺中间体A (CH2Cl2中阴极峰电位Epc = -0.69 V vs SCE)[15a]生成亚胺自由基B。接下来,自由基C在分子内的自由基添加产生自由基中间体D。随后,自由基D和IrIV之间的SET将提供中间体E,并使Ir(ppy)3重新进入光氧化还原循环。然后,中间体E的去质子化得到了亚胺4,而亚胺4在Na2CO3的存在下又容易去质子化生成了E胺F。最后,将烯胺F水解得到所需的1-吲哚酮3。
总之,作者建立了一个光氧化催化的芳酰胺和烯烃的自由基型[3+2]环化反应。通过Tf2O对酰胺的亲电活化形成的氧亚胺中间体A很好地克服了引发亚胺自由基的困难。[3+2]环化是通过逐步自由基加成实现的,在光氧化还原催化的环化条件下,广泛的底物被结合在一起,提供了可以就地多样化到相应的1-吲哚酮、胺产物,这提供了一个通用的合成平台,允许从容易获得的起始材料轻松构建多种类别的五元环产物。此外,作者的方案对酰胺具有良好的官能团相容性和化学选择性,并且[3+2]环化反应对于克级反应是稳定的。机理研究支持了苯酰胺底物是光氧化还原条件下的亚自由基前体,并证实了[3+2]环化的关键步骤:亚自由基在烯烃上的自由基加成生成新的碳中心自由基中间体,该中间体应该被其自身的缺电子芳环捕获。