期刊名:《Journal of the American Chemical Society》
DOI: 10.1021/jacs.4c13596
摘要：双环[2.1.1]己烷是新药设计和农用化学品研发中重要的结构片段。这些结构可以通过[2π+2σ]光环加成反应有效合成；然而，这类张力释放反应的立体化学控制仍然具有挑战性。这篇文章中作者提出了Brønsted酸催化的C-酰基咪唑生色团活化的高度对映选择性[2π+2σ]光环加成反应。
应变双环体系是设计新型药物和农用化合物中重要的结构。与平面芳香结构相比，它们具有更加优异的溶解度、化学稳定性和药代动力学特性。双环[2.1.1]己烷也属于这类化合物，可通过烯烃和双环[1.1.0]丁烷 (BCBs) 之间的会聚[2π+2σ]光环加成反应获得。尽管之前已经有一些关于这类对映选择性光环加成的报道，但其立体化学的控制仍然具有挑战性。
作者所在实验室报道了一种由手性磷酸 ((R)-1)催化的C-酰基咪唑的高度对映选择性[2+2]光环加成反应。该反应基于“生色团活化”的原理进行：底物本身不吸收可见光，但1质子化会产生咪唑鎓盐，其吸光度明显红移。因此，在用可见光照射时，底物激发随后发生酸催化对映选择性[2+2]光环加成反应。催化剂1成功实现了各种官能化C-酰基咪唑的对映选择性[2+2]光环加成反应，助力truxinate类环丁烷天然产物的合成(图1C)。基于[2+2]光环加成反应的成功，作者设想将该方法扩展至[2π+2σ]光环加成反应，对映选择性合成双环[1.1.0]丁烷(图1D)。
首先，作者选择2与3作为模板底物来探究最佳反应条件，作者筛选了咪唑的不同N-取代基以及反应的溶剂等得到最佳反应条件如表1中条目5所示。而后，作者进一步研究了咪唑取代基的重要性，实验结果表明体积较大的咪唑可抑制副产物环丁烷二聚体的形成。此外，作者还通过对照实验(表1，条目7和8)和紫外-可见光谱分析(图2C)探究了生色团活化的机制。实验表明催化剂1不仅控制反应的对映选择性，还控制化学和区域选择性。实验还证实了手性Brønsted酸1诱导的C-酰基咪唑2c的生色团活化在这种光环加成反应中起着重要的催化作用。
之后，作者对该反应的底物适用范围进行了探究。对于BCB而言，不同的N, N-二取代酰胺都可被耐受，含有酯基的二取代BCB可以顺利反应得到相应产物，含有萘酮结构的BCB也是合适的底物。C-肉桂酰基咪唑上吸电子和给电子取代基的存在不会影响该反应的高对映选择性，而对于特别富电子的底物需要改用467 nm的光来激发以确保反应顺利发生。
为了证明这种该反应在合成中的实用性，作者进行了一系列转化(图4)，从4c中获得甲酯27、苄酰胺28、苄酯29。作者还通过轻微调整反应条件成功合成了其他的芳烃电子等排体30-32。
总之，作者提出了一种新的对映选择性[2π+2σ]光环加成反应，成功合成了结构多样的双环[2.1.1]己烷。该反应具有良好的官能团耐受性，其中大位阻的咪唑基团可以有效抑制底物的二聚。最后，该反应条件能够实现一系列药学上应变环结构的对映选择性合成，这表明手性Brønsted酸催化为实际的不对称光化学反应提供了一种通用的方法。
