期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI：10.1002/anie.202419472
德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter课题组通过位点选择性硫蒽化与Catellani反应结合，实现了制备3,5-二甲基化芳烃。该反应是对先前发现的芳基硫鎓盐的还原ipso-烷基化反应的补充，并扩展了芳烃与单一芳基硫鎓盐后期甲基化的可能性。
“神奇的甲基效应”是指通过添加甲基（-CH₃）来增强分子的生物活性，通常会增加效力、选择性或代谢稳定性（方案1A）。这种细微的结构变化可以改变分子构象，影响结合相互作用，或改善亲脂性，使其成为药物设计和结构优化的有力方法。对药物开发中“神奇甲基效应”的认识促使科学研究集中在晚期C - H甲基化上。例如，Baran报道了各种杂芳烃的自由基C(sp2)−H甲基化。
后期甲基化的策略之一是依赖于芳基硫鎓盐作为中间体，它可以直接由芳烃合成，具有很高的位点选择性。除了后期甲基化外，芳基硫鎓盐还可作为小分子修饰和片段偶联等转化的中间体。然而，芳基硫鎓盐的转化只允许功能化单取代芳烃的对位，而没有在单取代芳烃的邻位或间位选择性功能化的可能性。虽然硫蒽化的位置选择性很高，但目前只完成了络合物芳基硫蒽盐的ipso取代反应(方案1b)。为了应对这一挑战，试图将位点选择性硫蒽化与Catellani反应结合起来。Catellani反应利用降冰片烯（NBE）可逆地迁移插入芳基钯的能力，有助于芳烃的快速多功能化，并在无导向基团的情况下实现邻位C−H功能化。已经实现了一些催化反应，允许在相应芳基卤化物的邻位和ipso位上插入不同的官能团。2024年发表了芳基噻吩盐在烯烃-烷基化中的Catellani反应。
芳基硫蒽盐与Catellani反应的结合将对已经开发的硫蒽基的所有同位取代带来互补的选择性。期望反应将需要用于邻位C-H功能化的一个方便的甲基源和一个容易获得的氢化物源作为ipso终止试剂。到目前为止，已经开发了几种方法来在catellani型反应中使用不同来源的氢化物进行正位C−H烷基化，以结束催化循环与同位氢化。从噻吩盐TT-1与甲基磺酸甲酯和甲酸钠作为氢化物来源进行反应，发现除降冰片烯衍生物N8外，加入四甲基碘化铵（TMAI）和5-CF3 -吡酮时，反应进行得最有效（表1，详见SI，表S1和表S8）。假设添加一个外部配体，如碘化物，将捕获和稳定阳离子钯（II）配合物，因为噻吩只与Pd（II）弱结合。众所周知，2-吡啶酮及其衍生物可以通过协同金属脱质子（CMD）促进碳氢活化过程，并且它们的电子性质可以很容易地调整。降冰片烯衍生物对反应产率有显著影响，例如5,6-二取代降冰片烯二酯是最有效甲基化的最佳选择，而立体化学和烷基的大小也很重要（表1，下图）。降冰片烯衍生物N1并没有提高反应收率，与降冰片烯相比，收率只有47%。降冰片烯衍生物N2也没有提高反应产率。使用5,6-内顺式二甲酯N3将未取代降冰片烯的反应收率从57%提高到63%。酯的两个烷基的体积越大，产率就越低，例如内顺式二异丙基酯N6的产率为47%。 只改变一个酯烷基为一个较大的叔丁基导致甲基化率略高，达到70%。不对称降冰片烯N8为最佳催化剂，当用量为0.5等量的TMAI时，二甲基化产物1的收率为74%。过量的降冰片烯N8可以从反应混合物中回收。
芳基硫鎓盐与甲磺酸甲酯在单取代芳烃制备的硫鎓盐上发生了有效的双甲基化反应。可耐受各种官能团，例如酯类（2,7,18,19,20）、酰胺类（13,14,15,17）、磺酰胺类（8,15,16）、亚胺类（20）、卤化物类（3,4,5,9,10,18）、腈类(3)、氨基甲酸酯类(6)、硝基（13,16）以及环丙烷(2)和吡啶环（12,21）。芳基溴的存在允许进一步的功能化（化合物9）。具有比单取代芳烃更复杂取代模式的芳烃的功能化也完成了，例如化合物10、11和萘丙酰胺14。复杂分子的后期甲基化进一步得到证实，例如probenecid 15, nimesulide 16, cis-pinonic acid 17, flurbiprofen 18, fenoprofen 19 and L-phenylalanine 20的衍生物。该反应不能容忍易于烷基化的官能团，如具有N - H键的磺胺类化合物。此外， fenofibrate和tianeptine衍生的硫盐甲基化反应，产生与降冰片烯N8结合的副产物（化合物21和22）。开发的方法适用于二甲基化以外的转化，允许引入其他烷基，如正丁基（23b），以及其他偶联试剂，如丙烯酸乙酯（23f）（方案2）。该策略对pyriproxifen的氘标记有用，相应芳基硫鎓盐的邻二（三氘）甲基化或ipso氘化单独或同时进行（化合物23c-e）。
对催化循环中芳基硫鎓盐氧化加入后的关键初始步骤进行的DFT计算研究，与传统的Catellani反应性一致，为了研究中间体的电子和空间效应，模拟了C−H功能化的第一个步骤，如图3所示。配体交换的第一步在热力学上是有利的（ΔG = -3.9 kcal/mol）。所得到的与配位吡啶酮的int2经过协同的金属-去质子化（CMD）步骤（TS），ΔG = 17.9 kcal/mol。这一步骤与先前对具有不同配体框架的类似系统的计算研究是一致的，下一个稳定的中间产物是中间体3，吡啶酮质子化，5元金属环完全形成。为了了解吡啶酮在CMD过程中的作用，对另一种取代中间体进行了计算研究。当质子化的碳酸盐作为质子受体直接配位到PdII金属中心时，CMD步骤的能垒（ΔG）增加1.5 kcal/mol。这种增加表明，吡啶酮是一种更有效的质子受体，促进了反应的进行。这可能有助于防止由于迁移插入步骤后形成的物种的早期还原而产生副产物（如图2所示）。当C−H活化表现出更高的能垒时，更有可能发生反应的早期终止，这可能归因于系统的电子性质或位阻，如化合物21和22所证明的那样。
总之，Tobias Ritter课题组报道了芳基硫铵盐作为底物的Catellani反应，通过两步策略实现了芳烃的3,5二甲基化，包括从芳烃开始的复杂分子。并扩大了使用芳基硫鎓盐作为中间体的复杂分子后期功能化的可能性。
