期刊名： Nature Catalysis
DOI: doi.org/10.1038/s41929-024-01230-4
作者推测，在手性铵催化剂的作用下，N-芳基亚甲基可以作为烷基胺 α-C-H 去质子化的活化剂。此外，N-芳基亚甲基是一种易于去除的 N 保护基团。首先，作者研究了多种 N-芳邻烯-2-苯基乙胺 1 与丙烯醛 (2a) 的反应。在手性铵催化剂 C-1和 KOH 水溶液（50 wt%）的存在下，N-(4-硝基苯基)亚甲基胺 1a 在室温下反应 12 小时后未发现反应。用各种吸电子取代基都未能活化 α-C-H 发生去质子化反应。作者预计，腈基可通过诱导吸电子效应增加胺 α-C-H 的酸性。以 2-苯乙胺和 4-硝基苯甲醛为原料，一锅制备出了 1A，收率为 72%。当 1A 与丙烯醛 (2a) 和 C-1 在甲苯/KOH溶液中搅拌12h，6Aa以93：7的er值作为主产物生成，但转化率仅为 10%。
作者推测，在手性铵催化剂的作用下，N-芳基亚甲基可以作为烷基胺 α-C-H 去质子化的活化剂。此外，N-芳基亚甲基是一种易于去除的 N 保护基团。首先，作者研究了多种 N-芳邻烯-2-苯基乙胺 1 与丙烯醛 (2a) 的反应。在手性铵催化剂 C-1和 KOH 水溶液（50 wt%）的存在下，N-(4-硝基苯基)亚甲基胺 1a 在室温下反应 12 小时后未发现反应。用各种吸电子取代基都未能活化 α-C-H 发生去质子化反应。作者预计，腈基可通过诱导吸电子效应增加胺 α-C-H 的酸性。以 2-苯乙胺和 4-硝基苯甲醛为原料，一锅制备出了 1A，收率为 72%。当 1A 与丙烯醛 (2a) 和 C-1 在甲苯/KOH溶液中搅拌12h，6Aa以93：7的er值作为主产物生成，但转化率仅为 10%.
作者观察到加入苯酚衍生物大大提高了反应转化率。加入 20 mol% 的 3,5-二甲基苯酚（A1）后，反应在12 小时内达到 68% 的转化率，而 6Aa 的 e.r. 从 93:7 提高到95:5 e.r.。随着碱和溶剂的进一步优化，反应转化率提高到 77%，同时不影响区域选择性和对映体选择性。作者重点对手性铵催化剂中的三联苯基团进行了微调。催化剂 C-4 可以在 1 小时内完成反应，以95:5 的er值和 93:7 的区域选择比（r.r.）生成 (S)-6Aa。使用CD-4，以 92:8 的有效转化率和 94:6 的区域选择比得到了 (R)-6Aa.然而，转化率仅为 45%。进一步优化后发现，CD-5 的活性和对映体选择性明显更高（转化率为 81%，e.r.为 95:5），而区域选择性也仍然很高。
在优化条件下，作者研究了以烯醛为亲电试剂进行胺 α-C-H官能化反应的范围。
作者还研究了胺 1A 和醛亚胺 4a 的 α-C-H 官能团化。
胺与醛亚胺的 α-C-H 官能团化范围。
1A 与丙烯醛（2a）的反应是在克级下进行的，选择性没有降低。作者还进行了产物转化。
根据对胺 1A 和丙烯醛 (2a) 反应的计算研究提出的催化循环如下图所示。C-4′ 与胺 1 之间的多点弱键相互作用在介导胺 α-C-H 的去质子化过程中发挥了关键作用（TS-I）。据推测，手性苯酚铵 C-4′ 是通过手性溴化铵 C-4 与原位生成的苯酚锂 A1′ 之间的离子交换而生成的。C-4′ 与 N-芳基保护胺 1 通过两个弱键相互作用：一种是 C-4′ 中 N-三苯基中间苯环与 1的对硝基苯基之间的 π-π 堆叠作用；另一种是 C-4′ 中嘧啶环与 1 的氰基之间的 CN‧‧π 作用。由于与氨α-CHs 的氢键作用，位于附近的氧化酚准备去质子化胺 1 的 α-C-H。重要的是，这一机理模型表明，C-4′ 可以通过氢键相互作用网络与 α-氨基碳离子和丙烯醛相互作用，从而促进不对称 C-C 键形成反应（TS-II）。具体来说，C-4′通过氨的α-CHs和 2a的羰基之间的多个氢键与烯醛 2a 相互作用；同时，C-4′与α-氨基甲酰离子发生离子对和π-π 相互作用，从而使两个反应底物相互靠近。通过这种弱键相互作用网络，催化剂有效地利用了其立体构型来诱导C-C 键形成反应的区域选择性和对映体选择性。作者以 N-（对硝基苯基）三氟甲基亚胺 1k 为底物进行了对照实验。结果发现它没有活性。说明即除了吸电子的 CN 基团的诱导作用外，1A 的 CN 基团与催化剂之间的相互作用在活化1A 发生去质子化反应方面也发挥了重要作用。
