期刊名:Angewandte Chemie International Edition
doi号:10.1002/anie.202413017
C-H官能化促使的醚化反应是获取药物分子、天然产物的一个重要转化方法。多种C-H醚化反应广泛应用于苄基醚以及烯丙基醚的构建,然而,丙炔C-H醚化反应的研究仍然很少。Nicholas反应是构筑丙炔基位置上有官能团的底物的一个有效方法。该反应具有良好的官能团耐受度,因此,该方法被广泛应用于构筑天然产物和生物活性分子。除了Nicholas反应,其他丙炔基取代的反应也有所发展。包括Lewis 或者Brønsted酸催化过程、过渡金属偶联策略以及烯丙基参与的丙炔基取代反应。尽管如此,这些方法往往受限于底物范围,以及存在副反应。
相比于取代的方法,相对于烯丙基C-H醚化反应,丙炔基的C-H官能化则有待发展,可能是由于炔烃α-C–H键的断裂能比烯烃的更高。先前关于炔烃与亲电试剂的氧化偶联往往需要额外的杂原子或者π键位于α位来活化炔烃的C-H键,或者通过亲核试剂产生的金属卡宾/氮宾中间体的分子内C-H插入来进行。然而,炔烃与含氧亲核试剂的偶联仍然有所限制。直接氧化产物如炔酮、炔醇和丙炔基过氧化物可以在催化或者当量氧化条件下获得,炔丙酯可以通过Kharasch-Sosnovsky反应获得。然而,从简单的炔烃C(sp3)–H官能化获取丙炔醚仍未有报道,因为常规氧插入的不适用以及控制产生自由丙炔基阳离子具有难度。
匹兹堡大学Yi-Ming Wang课题组先前的研究发展了一种从炔烃催化产生丙炔基阴离子来进行中性氧化还原C-H官能化,该策略涉及到联烯铁中间体,该中间体可以接受亲电试剂的进攻来产生丙炔基官能化产物,具有高度的区域选择性。研究表明,通过单电子氧化,该物种可以发生极性反转,起到亲电试剂的作用。基于以上研究,作者认为,联烯铁中间体可以通过单电子氧化来成为有机金属自由基阳离子,来发生极性反转的丙炔基官能化,与醇发生反应,生成丙炔基醚。
作者首先测试了联烯铁物种1a’的氧化电势,认为Ag+可以作为其氧化剂。通过多种氧化剂和溶剂的筛选,作者确定AgBF4和2-MeTHF为最适的氧化剂和溶剂。其他氧化剂也进行了筛选,效果都不如AgBF4。同时,作者发现,TTBF4作为氧化剂也可以顺利发生反应。作者发现,该反应完成迅速,5 min内就可以反应完全。为了提高反应效率,作者采用一锅法,并使用醇来作为限制的原料,进一步提高了产率。当铁的Cp*换用Cp时,不会得到目标产物。
作者接着进行了底物拓展。多种杂原子的醇都可以顺利发生反应。含不饱和官能团的醇也可以顺利发生反应。对于有位阻的醇,也可以顺利得到目标产物。多种含氮的官能团,包轮氰基、硝基、为保护的胺以及酰胺也可以顺利发生反应。大极性的官能团包括羧酸和磷脂也可以顺利反应。其余的多种官能团也进行了拓展。
作者对炔烃也进行了底物拓展,包括缺电子和富电子炔烃。但中性炔烃得到的产率是最高的。富电子炔烃可能会得到1,3-二炔副产物,可能是由于过度氧化。而缺电子炔烃可能由于自由基阳离子中间体不稳定。不同位阻的炔烃也可以顺利得到目标产物。
作者也对多种药物分子进行了合成。通过该方法,可以获得相应的药物分子,表明了该方法的实用性。
为了进一步验证反应的实用性,作者进行了克级反应。
作者接着进行了机理探究。作者首先把TEMPO加入到了反应中,得到了丙炔基TEMPO产物,未得到目标产物。在反应中不加入醇时,加入TEMPO,也可以得到TEMPO产物。当反应中不存在AgBF4时,未得到相应的TEMPO产物。同样,没有AgBF4时,加入TEMPO+也未得到TEMPO产物。结果表明,Ag(I)起到了氧化联烯铁物种的作用。
综上所述,作者报道了一种铁参与的丙炔C-H醚化反应的有机金属极性反转方法。该方法条件温和,操作简单,反应时间短,底物范围广。实验机理表明,反应涉及到亲核试剂对有机金属自由基阳离子的捕获。