期刊名：JACS
DOI：10.1021/jacs.4c09042
催化协同SNAr反应是制备功能化芳香骨架的有效方法。虽然Meisenheimer中间体在药物化学研究中广泛使用，但涉及加成/消除过程的经典逐步SNAr反应需要使用缺电子的芳香卤化物来稳定Meisenheimer中间体。最近成功开发了涉及单一过渡态的协调SNAr反应，能使用富电子底物，但通常需要使用化学计量的强碱或活性亲核试剂。本文报道了在不使用这些试剂的情况下，有机超强碱t-Bu-P4可以有效地催化芳基氟化物的协同SNAr反应，无论它们的电子性质如何。该体系的关键是t-Bu-P4催化剂对芳基氟化物和阴离子亲核试剂的双重活化。此外，这种催化还具有良好的官能团耐受性，能利用多种亲核试剂，以及对生物活性化合物衍生物的后期功能化。
芳基卤化物的亲核芳香取代（SNAr）反应涉及区域选择性的原位取代，并生成与药物、农药和功能材料相关的功能化芳香化合物。对这种反应的早期研究至少可以追溯到19世纪70年代。2016年的报告记载，SNAr反应是药物化学研究中第二常用的反应，出现在许多畅销药物的合成路线中。芳基氟化物是该反应的合适底物，在该反应中，具有高键能的强C-F键的氟原子被取代。由于其丰富度、易获得性和结构多样性，芳基氟化物的C-F键转化在有机合成中受到了相当大的关注。此外，该反应使复杂分子的后期功能化成为可能。经典SNAr反应的机理包括加入亲核试剂形成Meisenheimer中间体，然后消除氟并使芳基环重新芳构化（Figure 1A）。虽然该反应被广泛使用，但其显著的缺点是需要使用在邻位或对位上具有吸电子基团的缺电子底物来稳定Meisenheimer中间体并补偿体系芳香性的损失。使用强碱通过芳香中间体逐步消除和加成过程也被报道作为一种替代途径，但加成的区域选择性控制并不容易，生成了原位取代和邻位取代的混合物。
最近报道了通过单一过渡态的协同亲核芳香取代（CSNAr）反应（Figure 1B）。在该反应中，阳离子M+（主要是碱金属阳离子）与氟原子发生良好的静电相互作用，以稳定其在过渡态的负电荷，并协助氟原子的消除。基于这些发现，几个小组已经成功地证明了非活化的甚至是富电子的芳基氟化物，对这些反应的适用性。然而，这种反应仍然是零星报道和研究不足。此外，这种反应需要使用化学计量的强碱{例如MHMDS （M = Li, Na, K）和KO-t-Bu}或活性亲核试剂。因此，构建一个不使用这些试剂的催化CSNAr反应体系是值得研究的。迄今为止，已经报道了一些亲核性的路易斯碱催化剂（Figure 1C）。例如，Tobisu等人报道了N-杂环卡宾催化含有丙烯酰胺部分的氟芳烃分子内环化以生成喹啉-2-1（Figure 1C-a）。此外，还报道了使用硅烷和硅基化硫醇亲核试剂的全氟芳烃的催化还原和硫醚化反应（Figure 1C-b,c）。然而，这些开拓性反应的范围仅限于芳基氟化物（即分子内环化底物和缺电子底物）和亲核组分（即特殊的C =C和有机硅烷）。因此，开发一个与一系列芳基氟化物兼容，无论其电子性质如何、广泛的亲核试剂和各种官能团兼容的强大的催化系统是非常可取的，并将在SNAr反应中取得相当大的进展。此外，使用阳离子过渡金属（Rh(III)和Ru(II)）或其他催化SNAr反应通过亲电活化芳香环（即形成金属η6-氟化芳烃络合物或通过单电子芳烃氧化产生芳基自由基阳离子中间体）主要使用富电子的芳基氟化物。因此，基于不同的机制，本文提出的催化CSNAr体系与上述催化体系互补。
作者利用最初由Schwesinger等人制备的有机超碱t-Bu-P4进行了分子转化，通过t-Bu-P4去质子化的亲核试剂形成活性阴离子，因为阴离子与大的软阳离子[t-Bu-P4]+H （~ 500 Å3）的静电相互作用相当弱。基于此，作者之前还证明了t-Bu-P4可以催化缺电子的甲氧基芳烃与烷基氰化物、醇和胺的SNAr反应。还报道了缺电子芳基氟化物与有机硅的反应。在之前的研究中，作者发现当3-氟-4-甲氧基苯腈与2-苯基丙腈（2a）反应时，不仅发生甲氧基取代，而且发生氟取代（Scheme S1）。这一结果是值得注意的，因为在该条件下，缺电子的芳基氟化物部分发生了反应，这表明t-Bu-P4催化可能是一种有效的芳基氟化物催化SNAr体系。在这里，基于这一发现开发了一种新的催化体系（Figure 1D）。
最初，作者以电中性的4-氟联苯（1a）和2-苯基丙腈（2a）为模型底物探究反应条件（Table 1）。当反应在80°C下使用t-Bu-P4（20 mol%）进行时，目标产物3aa的收率为39%（entry 1）。添加分子筛作为非均相固体碱来捕获生成的HF，大大提高了产物收率，达到91%（entries 2-4）。使用无机碱，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4和KOH，可以产生中等到良好的收率（45-88%），而有机碱，如NEt3和吡啶则效果较差（Table S1）。在筛选溶剂时，1,4-二氧六环和环己烷的产率较高（分别为81%和87%），但低于甲苯（entries 5-7）。当t-Bu-P4的量减少（10 mol%）时，产率仍然达到83%（entry 8）。降低反应温度会降低产物产率（entry 9）。与其他催化剂相比，t-Bu-P4是一种非常有效的碱催化剂（Table S2）。该催化剂适用于1.0 mmol规模的放大反应，产品收率为91%（entry 10）。
在最优条件，作者用2a探究了芳基氟化物的底物范围（Figure 2）。首先，探究了缺电子的底物（Figure 2A）。氟原子对位上有吸电子官能团（如氰基、三氟甲基、酯）的底物，都能很好地耐受，目标产物3ba-3ga的产率很高（72-93%）。此外，含有氰基、苯甲酰、磺酰和磺酰胺基团的缺电子的间取代底物（1h-1k）成功地提供了3ha-3ka的产物。硝基取代的底物的反应也进行得很顺利。接着作者探究了电子中性和富电子底物的范围（Figure 2B）。苯基、含杂原子取代基、炔基等以及含杂芳环的芳基氟化物都能顺利反应。此外，在存在卤素原子（Cl、Br和I）的情况下，反应也成功进行，得到产物3za-3Ba。与芳基氟化物相比，其他（假）卤代苯，如氯苯、溴苯和硝基苯不适合作为底物（Table S3）。
作者用芳基氟化物1a研究了烷基氰化物的范围（Figure 2C）。在苯基环上含有甲基、甲氧基和酰胺基团的芳基丙腈2b-2d和含有1-萘基的芳基丙腈2e以高收率（75-94%）生产目标产物3ab-3ae。此外，在氰基α-位置分别含有乙基、异丙基、苄基和苯基的底物2f-2i和分别含有吲哚和四氢萘骨架的底物2j和2k的产率较高。含杂芳香族环的底物2l-2o以优异的产率（87-93%）生产3al-3ao。而含酮、酯、硝基和三氟甲基基团的碳亲核试剂代替氰基时，产率低或无目标产物生成（Table S4）。
目前的体系扩展到杂原子亲核试剂的转化(Figure 3; for optimization of the reaction conditions, see the Supporting Information）。具体来说，伯醇、仲醇和叔醇4a-4c与氟芳烃1a的醚化反应产生了高收率（76-86%）的8aa-8ac（Figure 3A）。苯甲醇4d和4e也成功制备了目标产物。此外，结构复杂的β-香茅醛和二丙酮-D-半乳糖分别以优异的收率制备了8af和8ag。
接下来，作者研究了氮亲核试剂的胺化反应（Figure 3B）。各种N -烷基苯胺衍生物、含氮杂芳烃等与1a反应都能生成相应的胺化产物。吡咯烷由于具有较大的pKa值，没有形成产物。
此外，作者还研究了硫醇化和膦化反应（Figure 3C,D）。使用伯、仲、叔硫醇6a-6c、苄基硫醇（6d）等可形成收率良好至优异的目标产品（65-95%）。用二苯基膦（7a）和二邻甲基膦（7b）进行磷化也取得了成功，产物经氧化后分离。
接下来，作者研究了具有不同结构的生物活性化合物衍生物的后期功能化潜力（Figure 3E）。薄荷醇、胆固醇和α-生育酚衍生物以及布南克林与2a反应，成功地以优异的收率（74-91%）合成了3Ma-3Pa的目标产物。结果进一步说明了该催化方法的实用性。
作者提出的反应机理如Figure 4所示。t-Bu-P4首先使亲核试剂去质子生成离子中间体A，随后A发生芳基氟化取代，生成芳基化产物和氟盐B，然后t-Bu-P4再生，释放出被分子筛捕获的HF分子，从而完成催化循环（path a)，也可能是B中的氟阴离子使亲核试剂去质子化再生A (path b)。
作者将底物1a、1z、1B和1K的反应动力学数据与σp参数的相关性构建为Hammett图（Figures S1 and S2 and Table S12）。得到了正的反应常数ρ= 2.9，表明在过渡态芳烃环上形成了部分负电荷。该常数在先前报道的CSNAr反应中观察到的常数范围内。
作者进一步进行理论计算研究，进行了密度泛函理论（DFT）计算，以深入了解反应机理。计算结果显示，反应路径包括形成2a的去质子化中间体（Int-1），一个预过渡态（Int-2），以及一个过渡态（TS-1），最终得到含氟取代的产物（Int-3）。值得注意的是，内禀反应坐标（IRC）计算显示在Int-2和Int-3之间只有一个TS-1的能障，并没有形成Meisenheimer中间体。此外，尝试定位Meisenheimer中间体也没有得到稳定的中间体。因此，亲核试剂进攻和氟消除在TS-1中同步发生，支持了协同核磁芳香取代（CSNAr）反应机制的参与。此外，自然键轨道（NBO）分析显示了σ(Cipso−Cα)键轨道与芳香π*轨道之间的轨道相互作用，以及[(t-Bu-P4)H]+的质子与PhF的氟原子之间的氢键形成，这些都有助于稳定TS-1。为了比较，作者还对KO-t-Bu-18-crown-6进行了计算，发现TS-2的活化能（27.0 kcal/mol）高于TS-1 （24.8 kcal/mol）。这一结果与t-Bu-P4的高反应性相一致。
总之，本文揭示了t-Bu-P4催化芳基氟化物CSNAr反应的高效方法。这种催化反应表现出优异的官能团耐受性，并允许使用多种亲核试剂，从而使其成为合成化学家的通用工具。此外，该系统使生物活性化合物衍生物的后期功能化成为可能。这些发现证明了这种方法在开发新药和合成复杂分子方面的前景，为未来的研究和应用提供了更多的机会。
