期刊名：《Nature Catalysis》
DOI：10.1038/s41929-024-01206-4
含氮杂环化合物是药物和农用化学品中最丰富的一类分子。事实上，目前超过60%的上市药品含有至少一个N-杂环。然而，尽管氮杂环丁烷相对于五/六元氮环具有很好的药代动力学性质，但是获批上市含此结构的药物目前仅有九种，原因可能在于其合成过程的巨大挑战性。在四元杂环中，磺胺类衍生物是一个重要的结构类(图1b)。氮杂环丁烷的经典合成方法涉及分子内取代或内酰胺还原（图1c），这些方法均存在一定的局限性。近年来，比上述方法更温和的aza-Paternò-Büchi反应已被广泛应用于构建复杂氮杂环丁烷分子，但该反应的立体化学结果很难预测。另一种策略是使用1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB），该分子可以在亲电试剂和亲核试剂的存在下进行双重官能团化反应，一步形成两个新键，但是该过程由于需要使用特定的亲电试剂和/或强酸性条件，因此该反应普适性不好。
图1
近几十年来，光催化已经成为合成催化的一个支柱，引入了新的反应性和不明显的反合成断裂。在这种情况下，自由基释放(RSR)光催化已经成为制造小环的强大工具。最近，这一领域的最新技术已经得到了有效的总结，但突出了N -杂环骨架的缺失。为了解决现存的问题，作者从氮杂双环[1.1.0]丁烷出发，利用光催化自由基张力释放策略合成了一系列高度官能团化的C3-N磺酰基氮杂环丁烷（图1d）。这一反应成功的关键是反应中有机光敏剂（PS）能够精确控制不同类型磺酰亚胺前体的关键能量转移过程，并且生成的两个中性自由基中间体能以可预测方式与ABB发生反应，进而导致张力体系在N-C3处开环并进行双重选择性官能团化。
首先，作者选择苯基取代的氮杂双环[1.1.0]丁烷1为模板底物、磺酰亚胺2为偶联试剂对反应条件进行优化（图2），结果显示9-噻吨酮（TXO，6）能够将亚胺2完全转化，但是仅以10%的产率获得所需产物3，主要得到亚胺二聚体4，这说明反应混合物中亚胺自由基的浓度至关重要。为此，作者筛选了不同类型的PSs，结果显示PS9的效果最好。值得一提的是，在所有进行的反应中，作者从未观察到磺酰基加成在C3位的异构体5。
图2
在最优条件下，作者研究了该RSR光催化过程的底物适用性（图3）各种类型的磺酰亚胺（包括具有给/吸电子基团的酮亚胺和醛亚胺前体）均能兼容该反应，以良好的产率获得相应的氮杂环丁烷产物（3、14-19）。类似地，磺酰基也具有良好的耐受性，并以47%-80%的产率得到所需产物（18-27）。其次，作者考察了ABB前体的底物范围，结果显示不同芳基和羰基取代的ABB（28-30）、2-取代ABB（31-34）均能顺利地转化为相应的氮杂环丁烷且产率高达82%，同时还获得了非对映异构体33和34的结晶产物并通过单晶X-射线衍射分析确定其相对构型。值得一提的是，塞来昔布衍生的磺酰亚胺35和萘普生衍生的ABB 37也能有效实现这一转化，分别以71%和66%的产率生成相应的氮杂环丁烷产物36和38，而且温和的反应条件可以保持起始手性萘普生衍生物37的光学纯度。
图3
作者还设计了一个三组分反应（图4a），即ABB 1和醛亚胺39-41在超硅烷42的存在下进行反应，能以60-91%的产率获得相应产物44-46。类似地，邻苯二甲酰亚胺-SCF3 43进行反应时生成了相应的硫代三氟甲基化氮杂环丁烷（47-50）且产率高达71%，这些结果说明该方法可轻松实现多官能团化氮杂环丁烷家族的合成，同时无需额外的优化过程。
图4
最后，作者对产物进行了衍生化（图4b），以揭示嵌入在氮杂啶产物中的关键氨基功能。苄基化中间体51可通过还原16或还原胺化3得到。在这两种情况下，都有非常高的收率(高达95%)，而不需要柱层析。3、3a和27的水解分别分离出盐酸盐52、53和54。中和52得到氨基磺酰基氮杂啶55，无需纯化步骤。值得一提的是，55是一种关键的合成中间体，其可以轻松转化为带有生物相关吡咯烷的叔胺56，或者经甲磺酰基裂解产生双载体3-氨基氮杂环丁烷57，可以进一步转化为激酶调节剂的类似物58。最后，作者试图通过RuO4介导的苯环氧化裂变合成氨基酸59，但却以52%的产率获得了意想不到但很有吸引力的螺环氮杂环丁烷骨架60。
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，提出了可能的反应机理（图5）：首先，磺酰亚胺2a与PS 9在光照下经EnT形成其激发态，再经历N-S键均裂形成磺酰基自由基和亚胺基自由基11。随后，ABB 1与磺酰基自由基进行自由基加成并得到苄基自由基12，其与自由基11进行自由基重组便可获得所需产物3a。
图5
总之Luca Dell’Amico 教授课题组通过一种高效、温和、选择性的自由基应变释放光催化过程证明了ABB与自由基化学相容，开发的合成策略可以方便地合成各种密集功能化的氮杂啶。
