期刊名：JACS
DOI: 10.1021/jacs.4c10809
光学纯醇，特别是叔醇，是各种生物活性分子和天然产物的主要骨架(Scheme 1a)，还被广泛认为是各种手性配体和有机催化剂的重要亚结构单元。因此，有机合成相关研究中一直致力于构建四取代立体中心，但这仍然是一项具有挑战性的任务。一般来说，碳亲核试剂在C−O双键上的不对称加成被广泛认为是获得手性叔醇的最成熟的策略。在这些碳亲核试剂中，有机金属试剂历来在实现立体选择性碳-碳键形成方面发挥着关键作用。尽管从稳定的有机卤化物中获得有机锂、格氏试剂和有机锌试剂需要额外的合成步骤，且其对水分和空气敏感，但不对称羰基加成中有机金属试剂的整合仍然是一种合成具有高立体控制的手性醇结构的直接有效的策略。然而，与有机金属试剂相关的一个主要障碍是它们对位阻的敏感性。随着亲核试剂体积的增大，金属有机化合物的亲核性明显降低，稳定性也随之下降。例如，叔丁基锂被广泛认为是一种强碱而非亲核试剂，且由其强碱性也限制了官能团的耐受性。此外，在过渡金属催化中利用叔烷基有机金属试剂通常会导致不希望的β-氢消除，并且叔烷基金属易于异构化。Barbier反应是在末端金属还原剂的存在下，醛或酮与有机亲电试剂的还原型加成反应，该反应具有避免制备对水分和空气敏感的有机金属试剂的优点，被广泛认为是合成醇类化合物的最有效方法之一(Scheme 1b)。然而，由于四级碳立体中心的空间位阻大，通过酮的催化不对称Barbier反应构建构筑手性叔醇是长期存在的巨大挑战。
在过去的二十年中，不对称NHK反应的发展通过利用乙烯基(伪)卤化物，以及活泼的烯丙基和炔丙基的亲电性，极大地扩展了Barbier型加成的范围，尽管早在1899年发现的Barbier反应就已使用未活化的烷基卤化物作为加成片段，但不对称催化的Barbier反应在使用未活化的烷基卤化物时仍然难以实现。作者最近开发了以Mn为还原剂的α亚胺酯共催化的不对称Aza-Barbier反应，能够高效且以优异的对映选择性构建α-四取代氨基酸衍生物。
在本文中，NPN型配体的持续创新使酮与未活化的烷基亲电试剂进行协同钴/光氧化催化的协同不对称Barbier反应成为可能，从而构建出具有令人满意的对映体过量的四取代立体中心(Scheme 1c)。值得注意的是，该协议集成了广泛的易于获取的烷基化碎片，包括未活化的烷基卤化物和烷基氧化还原活性酯，使其在各种应用中具有实用性。
作者首先以酮酯1a和未活化叔烷基溴代物2a为模型底物探索了不对称Barbier反应的可行性(Table 1)。结果发现，在390 nm LED灯的照射下，加入Mes-Acr-BF4作为光催化剂，与CoI2作为催化剂，使用(S,S)-BDPP (L1)为配体，KI作为添加剂，MeCN为溶剂，可以获得高收率的产物3a。然而，仅仅获得了44:56 er。对于Pyrox (L2) 和 Box (L3) 骨架在内的手性双氮配体进行研究，均可以得到目标产物3a，但产率仅为5-11%，且对映选择性较差。使用二茂铁膦氧杂唑啉(FcPhox)配体L4也导致了较低的对映选择性。令人欣慰的是，使用Phox配体(L5)可以使产物3a的产率达到58%，对映选择性提升至65:35 er。值得注意的是，发现使用三齿双唑啉膦(NPN)配体(L6)极大地提高了产物3a的对映选择性，使其er比提高到87.5:12.5，产率达到62%。
受到这一有希望的结果的鼓舞，作者接着对恶唑啉部分的手性取代基进行了系统的研究评估(L7−L11)。发现异丁基取代的NPN配体(L10)可以能使产物3a达到90:10 er。将异丁基更换为环己基甲基(L11)后，核磁产率为65%，但er降至88:12。最后，二苯乙基取代的NPN配体L12能够以85%的分离产率和96:4 er得到期望产物3a。
基于最佳配体，该团队接着尝试了各种不同的光催化剂，包括4CzIPN，Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆和Ru(bpy)₃(PF₆)₂。在这种不对称Barbier反应中均表现出不错的效果，但产率略有下降，且对映体选择性降低(entries 1-3)。在蓝色LED照射下或省略KI的情况下进行反应会显著降低反应收率(entries 4 and 5)。降低催化剂和配体用量虽然未影响对映选择性，但反应产率会略有下降(entry 6)。此外，用反应活性更高的碘化物取代叔基溴化物进行反应，产率和对映选择性相当 (entry 7)。
在确定了最佳条件后，作者首先对烷基亲电试剂的底物范围进行了考察（Scheme 2)。芳香环对位上连有吸电子基团(3a, 3b)和给电子基团(3d)在该反应中都非常相容，以优异的产率和良好的对映选择性产生期望产物。通过X射线分析，3a的四元立体中心的绝对构型明确为S。如3e−3j所示，该方法可以成功地扩展到不同的无环简单叔烷基溴，得到相应的产品，产率高，对映体比可观。值得注意的是，反应具有优良的官能团耐受性，含有烯烃 (3k)、氯 (3l)、醚 (3m)、胺 (3o)等官能团的叔烷基溴代物均可以很好地参与该反应，，相应的产物的产率>95:5 er。生物活性分子，如雌酮衍生的叔烷基溴(3n)也可以顺利参与该反应，揭示了进一步修饰药物和天然产物的可能性。此外，环状叔烷基溴代物也可以兼容该类反应，碳环的大小并不影响该类产物的对映选择性 (3p、3r)。同时，含有叔烷基溴的杂环， 如3q，可以成功地参与这种转化，得到富含对映体的含叔醇杂环。除叔卤代烷烃外，未活化的仲卤代烷烃(包括环和脂环)也能与不对称的Barbier转化相容。特别值得注意的是，杂环基序，如四氢吡喃(3u)和四哌啶(3v)，以及螺环骨架(3w, 3x)都能产生所需的手性叔醇。酮 (3aa)、酯 (3ab)、BPin (3ad) 和含游离 NH 的胺 (3ae) 等官能团也能在该反应中兼容，进一步展示了该方法比使用传统格氏试剂的亲核加成法具有更强的官能团耐受性。
接着，作者进一步考察了α-酮酸酯底物的范围，特别强调研究芳香环上的取代模式(Scheme 3)。pin (3af)、Br (3ag)、I (3ag) 等可转化官能团在此方法中表现出极好的兼容性，充分展示了该不对称Barbier反应条件的高选择性，即使在亲核官能团和亲电卤化物同时存在的情况下，也能有效避免芳基和叔烷基溴之间潜在的 C(sp2)-C(sp3) 偶联副产物。此外，芳环上引入酯 (3ai)、缩醛 (3aj)、TMS (3ak)、硫醚 (3al) 和炔烃 (3am) ，同样未对反应效率或对映选择性产生不利影响。值得注意的是，该转化的底物范围还进一步扩展到杂环取代的α-酮酸酯底物。通过该方法，成功将吡啶（3ar）、喹啉（3as）、吲哚（3at）和吡唑（3au）等各种杂环引入手性叔醇骨架中，这为药物开发领域提供了新的研究方向和应用潜力。
手性杂环芳烃基结构是药物化学中最常见的骨架之一。吡啶环就是一个例子，在过去十年中，吡啶环是美国FDA批准的小分子药物中排名第一的常见氮杂环。值得注意的是，除了α-酮酯外，氮杂芳香酮也可以成功发生该反应，其中NHPI酯通过脱羧途径作为烷基化加成片段(Scheme 4)。在此背景下，作者进一步优化了反应条件，确定了以L15为手性配体，MeCN:THF = 4:1 (v:v)为溶剂的最佳条件。将反应温度降至 15 ℃ 对提高产物对映选择性至关重要。通过对底物范围的研究，他们发现烯烃 (6d)、三氟甲基 (6f)、芳基 (6g)、酮 (6h) 和酯 (6i) 取代的NHPI酯都可以顺利反应，进一步突出了该方法对官能团优异的耐受性。当烷基亲电试剂中同时含有一级氧化还原活性酯和一级溴化物时，该反应会通过脱羧的方式进行，以 96:4 er得到末端溴取代的叔醇 (6e)。生物活性分子如吲哚-3-乙酸 (6j)、奥沙普秦 (6k)、油酸 (6l)、L-谷氨酸 (6n) 衍生的 NHPI 酯也成功参与了该反应，进一步揭示了该方法改造药物和天然产物的潜力。除了伯烷基取代的 NHPI 酯外，含有不同官能团的仲烷基及叔烷基取代的 NHPI 酯都能以较高的收率和良好的对映选择性得到目标产物6o-6v。
随后，作者探索了氮杂芳基酮底物范围 (Scheme 5)。具有中性或给电子取代基的对位吡啶酮都能很好地兼容该反应 (6w-6y)。除了吡啶环之外，其他含氮杂环如嘧啶 (6z)和噻唑 (6aa) 也被成功地引入到手性叔醇骨架中。值得注意的是，包括吡啶-吡啶 (6ai)、吡啶-呋喃 (6aj) 和吡啶-噻吩(6ak) 在内的含双杂环的酮类也能顺利进行该反应，可以以 47-68% 的收率和高达 96:4 的er得到目标产物。
为了进一步展示该方法在实际合成中的应用，作者对反应产物进行一系列的衍生化实验。各类环系的含氧杂环可以被模块化合成 (Scheme 6a)。通过使用不同链长的二碘代物与α-酮酸酯和吡啶芳基酮反应，经不对称烷基化/原位亲核取代反应可以一步实现含α-季碳中心的手性四氢呋喃 (7，11)、四氢吡喃 (8，12)、氧杂环庚烷 (9) 的快速构建。除此之外，从α-酮酸酯出发，经1‒2步还可实现γ-内酯 (10) 的高效制备。值得一提的是，该还原方案还能通过对手性叔醇产物的快转化速获得药物分子，包括最近获得美国 FDA 批准的 Sofdra (sofpironium) 的核心结构、(S)-oxybutynin、Doxylamine和sodium channel inhibitor (14、16、18、20)，展示了该方法在药物合成领域的潜在应用价值(Scheme 6b)。
为了阐明反应路径，作者开展了初步的机理研究。通过自由基捕获反应、自由基环化实验、光开关实验和Stern-Volmer荧光猝灭实验等初步机理研究，提出了可能涉及单电子转移（SET）过程的反应机理，为进一步理解和优化反应提供了理论基础。
总之，该团队报道了一种光钴催化酮与未活化烷基亲电试剂的不对称Barbier反应，该反应条件温和，具有广泛的底物适用性，能够高效且简便地构建手性叔醇。
