期刊：JACS
DOI: 10.1021/jacs.4c12583
烯丙基羧酸酯是一种重要的合成中间体，以其多功能性和能够进行广泛可靠的衍生化而闻名。鉴于其重要性，开发烯丙基羧酸酯的新反应活性对于推进有机合成至关重要。在现有众多的转化方法中，烯丙基羧酸酯的烯烃-羧酸酯转位反应（ACT）是有机化学中最具原子经济性和合成可靠性的方法之一。烯丙基羧酸酯的经典[3,3]-迁移重排被广泛应用于香料和制药等行业，它是构建复杂分子结构的关键组成部分。此外，过渡金属催化的烯丙基重排（包括ACT）通过双电子过程产生热力学稳定的1,2-烯烃/1,3-酰氧基转移产物，进一步丰富了这些转化反应的类型（图1A）。然而，开发产生独特的 1,3 - 烯烃 / 1,2 - 酰氧基转移产物的烯丙酸酯的位置改变的 ACT 反应仍然具有挑战性。
钴催化在有机合成中已成为一个活跃的领域，这得益于钴独特的反应活性以及其在地壳中的丰富储量。值得注意的是，钴氢化物作为常见的活性催化中间体，在氧化还原中性催化中表现出卓越的效能，特别是在通过 β- 氢消除 / 迁移插入或金属氢化物氢原子转移（MHAT）进行的烯烃异构化反应中。这些过程产生具有合成价值的烯烃，丰富了化学家的工具库。通常，钴氢化物将一个H原子转移到烯烃上，在电子稳定性较低的位置形成一个C - H键，并形成一个自由基中心。随后在更稳定的位置抽取氢原子，从而得到异构化的烯烃。最近，通过将钴催化与光化学照射相结合，实现了出色的逆热力学位置烯烃异构化反应。尽管取得了一些进展，但钴 - 氢催化的伴随官能团迁移的烯烃异构化反应，如酰氧基迁移，尚未见报道。受 Surzur - Tanner 重排的启发，其中 β-(酰氧基) 烷基自由基通过酰氧基移位进行 1,2 - 自由基迁移（RaM），从而产生更稳定的自由基中间体7，我们思考是否可以将 MHAT 与1,2-RaM 相结合，实现烯丙酸酯的位置改变的 ACT 反应，产生与 [3,3]- 迁移重排或过渡金属催化的烯丙基重排不同的 1,3 - 烯 / 1,2 - 酰氧基移位产物。我们的机理假设涉及Co - H催化 MHAT 形成自由基中间体 I，随后进行 1,2 - 自由基迁移和位点选择性共催化 HAT，生成所需产物的同时再生Co - H催化剂（图1C）。成功实现这一转化将具有重要意义，因为它（i）扩展了烯丙基羧酸酯和钴催化的氧化还原中性转化反应的类型，（ii）使烯丙酸酯的 ACT 反应能够获得不同于传统双电子过程的产物，（iii）在有机合成中允许新键断开（iv）通过烯丙酸酯中羧酸盐的 C - O 键均裂活化，为实现烯丙酸酯的 1,3 - 氢官能化提供了一个通用平台。
为了验证假设，作者以1a 作为模版底物展开研究（Table 1）。通过系统地探索反应参数，作者发现使用 CoSalen 作为催化剂（20 mol%），连同苯基硅烷（PhSiH₃，0.75 eq）和 Selectfluor（0.75 eq），在 DCE/ 叔丁醇（0.04 M，4:1）的混合溶剂中，于 90°C 下反应 48 小时，能够以 87% 的收率得到目标的 ACT 产物 2a（entry 1）。钴催化剂在促进反应活性方面的关键作用通过在其不存在时反应完全不进行得到证明（entry 2）。反应对二胺配体的立体化学不敏感 [Co (cis - Salen)]，但切换到不同的钴催化剂如 CoSalen - 1 和 CoSalen - 2 会使收率降低至 43 - 52%（entries 3 - 5）。此外，四水合醋酸钴 [Co (OAc)₂・4H₂O]无效，无法生成所需产物（entry 6），表明配体骨架对反应活性有显著影响。PhSiH₃对于引发反应至关重要，它作为氢源形成活性Co - H物种。当 PhSiH₃被省略或用 Et₃SiH 或 Ph₃SiH 替代时，反应无法进行（entries 7 - 9）。此外，Selectfluor 的使用促进了 CoIII 物种的形成，而使用 N - 氟苯磺酰亚胺（NFSI）作为氧化剂会导致产率降低（entries 10、11）。用乙腈（MeCN）替代 DCE 会降低反应效率（entry 12）。与许多Co - H催化体系一致，极性质子溶剂叔丁醇的加入对于原位生成烷氧基硅烷来维持高催化效率至关重要（entry 13）。有趣的是，水也可作为有效的添加剂，产生相当数量的所需产物（entry 14）。90°C 的高温有利于促进 1,2 - 自由基迁移，从而生成更稳定的自由基中间体（entry 15）。值得注意的是，该反应对空气不敏感，能以相当的收率得到所需产物，证明了其稳定性和操作简便性（entry 16）。
在最佳反应条件下，作者探索了烯丙基羧酸酯的反应范围，如Table 2 所示。各种取代的烯丙酸酯，包括环状和线性结构，均能顺利反应，以 56% - 91% 的满意收率提供相应的产物 2a - 2r。具有环状醚和硫醚基团（2a 和 2b）、包括 5 -、6 - 和 12 - 元环在内的不同环状体系（2c - 2f）或乙烯缩酮基团（2g）的底物在标准反应条件下均兼容。反应范围可进一步扩展到非环状体系。例如，二甲基取代的烯丙酸酯顺利反应，以 80% 的收率形成重排的烯丙酸酯 2i。对于不对称烯丙酸酯，如甲基环己基取代的底物，在氢原子转移（HAT）步骤中伯氢和叔氢原子之间存在竞争，钴催化剂专一性地抽取伯氢原子，以优异的收率形成动力学的末端烯烃产物 2j。相反，当 HAT 在仲氢和伯氢原子之间竞争时，钴催化剂优先从仲碳抽取氢原子，生成热力学更稳定的产物 2k - 2r。这些结果表明 CoSalen 催化剂对底物的空间位阻高度敏感。此外，各种官能团，如苯基、氯、溴、硅氧基、酰氧基、羟基、酯和邻苯二甲酰亚胺等，都具有良好的耐受性，以良好至优异的收率提供相应的产物 2k - 2r。
接着作者进一步探索揭示了在标准条件下一系列有效的迁移基团，包括乙酸酯、2 - 氯乙酸酯和 2 - 甲氧基乙酸酯（2s - 2u）。此外，十二烷酸酯和环己烷甲酸酯被证明是有效的迁移基团，分别以 66% 和 80% 的收率得到所需产物（2v - 2w）。值得注意的是，芳环不同位置的给电子和吸电子取代基均能进行 ACT 反应，以 59% - 94% 的收率提供相应的产物（2x - 2af）。通过成功迁移邻位、间位和对位取代苯甲酸酯基团的烯丙酸酯，进一步证明了开发方案的多功能性。
治疗药物的开发常常依赖于复杂分子或生物活性分子的后期修饰。为了进一步证明该方案的多功能性，作者尝试了一系列天然产物和药物共轭的底物（Table 3）。值得注意的是，D - 葡萄糖、D - 缬氨酸、丙磺舒、布洛芬、奥沙普秦和己酮可可碱衍生的烯丙酸酯反应良好，以 43% - 83% 的收率提供所需产物（2am - 2ar）。此外，胆酸和雌酮的衍生物表现出良好的反应性，分别以 66% 和 70% 的收率生成产物（2as - 2at）。
为了证明钴催化的 ACT 过程的可扩展性和合成实用性，作者进行了克级反应，扩大到 5 mmol，以 77% 的收率得到期望产物 2h（Scheme 1）。随后的转化说明了重排的烯丙酸酯产物的多功能性：加氢反应以 95% 的收率得到饱和酯 3；使用间氯过氧苯甲酸（m - CPBA）成功地对新形成的烯烃进行环氧化；臭氧分解以 81% 的收率产生 2 - 羧酸酯酮 5，展示了多种合成途径。此外，以丙二酸二乙酯为亲核试剂的 Tsuji - Trost 反应以 66% 的收率生成烯丙基化产物 7 和 8。最后，与溴进行二溴化反应生成 1,2 - 二溴产物 9，进一步证明了产物的通用性。
随后，为了阐明钴催化ACT反应的机理，作者进行了一系列的实验和计算研究。引入自由基捕获剂 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO）的引入显著抑制了反应（图 S1）。自由基时钟实验得到了开环烯烃产物（2au）（图 2A）。这些自由基捕获和自由基时钟实验表明了自由基介导的机理。用底物 1h 和 1ag 进行交叉实验，仅得到非交叉产物 2h 和 2ag，表明了分子内酰氧基转移机理（图 2B）。使用氘代底物进一步研究，展示了氘转移产物 2aw（图 2C），氘代和非氘代底物的交叉实验产生了交叉产物 2a - 2d，支持了分子间 MHAT 过程（图 2D）。动力学同位素效应（KIE）研究显示 KIE 值为 2.9，暗示了一级动力学同位素效应（图 2E）。此外，用底物 ¹⁸O - 1h 进行的 ¹⁸O 标记实验以 5.4:1 的比例得到产物 ¹⁸O - 2h - 1 和 ¹⁸O - 2h - 2，表明 [1,2]- 和 [2,3]- 酰氧基转移途径均起作用（图 2F）。
基于机理研究和文献报道，作者提出了如图 3 所示的催化循环。反应开始时，[CoII]、Selectfluor 和苯基硅烷形成活性催化剂三价钴-氢化物（[CoIII]-H）。然后，该催化剂对烯丙酸酯 1a 进行氢原子转移（HAT），生成 [CoII]和二级自由基中间体 II。加热时，中间体 II 通过[1,2]- 和 [2,3]- 过渡态进行 1,2 - 自由基迁移（1,2-RaM），形成更稳定的自由基中间体 III。最后，中间体 III 向[CoII]进行氢原子转移（HAT），生成所需产物并再生[CoIII]-H催化剂，从而完成催化循环。
总之，本文开发了一种钴催化的羧酸烯丙基ACT反应，获得了结构独特的1,3-烯/1,2-酰氧基移位产物。该反应具有广泛的底物范围，可容纳各种官能团，可用于复杂分子的后期修饰以及克级合成。初步的机理研究表明该反应涉及 1,2 - RaM 和 MHAT 过程的自由基机理。作者期望该方法能作为开发各种 1,3 - 氢官能化反应的基础，从而扩展烯丙基羧酸酯的反应类型。
