期刊名：JACS
DOI: 10.1021/jacs.4c13538
烯烃可以从石化原料和可再生资源中大量获得，能够进行大量的转化。然而，通过烯官能化合成1,3-氨基醇的报道却很少。作者设想，烯烃与 N-Boc甲醛亚胺催化不对称 [4 + 2] - 环加成反应生成相应的噁嗪酮类化合物（1,3-氨基醇的重要前体），可为这一尚未充分开发的领域提供一种有价值的方法。作者在此报道一种高度对映选择性、Bro̷nsted酸催化的烯烃与原位生成的 N-Boc-甲酰胺的杂 Diels-Alder 反应。
作者首先研究了作为 N-Boc-甲醛亚胺前体的(羟甲基)氨基甲酸叔丁酯（1a）与苯乙烯（2a，20当量）的反应。中酸性手性磷酸催化剂（CPA，在 MeCN 中 pKa ∼13）未能生成所需的产物 3a。酸性更强的二磷酸亚胺亚酰胺（iIDP，在 MeCN 中 pKa ∼9.0）或二磺酰亚胺（DSI，在 MeCN 中 pKa ∼4.8）催化剂可生成 1,3-恶嗪-2-酮 3a，产率和对映选择性适中。相比之下，酸性和封闭性更强的亚胺二磷酰亚胺酸盐（IDPi，4-7，在 MeCN 中 pKa ∼ 4.5 至 2.0）提高了反应活性和对映选择性。在催化剂 BINOL 骨架的 3,3′-芳基取代基上引入对叔丁基，可生成产率为 50%、对映体选择性良好的产物 3a。当催化剂 6b 中的 IDPi 三乙烯基核心与全氟苯磺酰基交换时，则实现了极佳的对映控制。通过进一步优化，将温度降至 -25 °C、苯乙烯用量降至 10 当量、催化剂负载量降至 1 mol%，得到了对映体比例为 97:3、收率为 73% 的产物 3a（条目 5-7）。将苯乙烯的用量降至 5 个当量时，产率降低，副产物的形成增加（条目 8）。尽管如此，在更大规模的反应（5 mmol 1a）中，催化剂的负载量可以降低到 0.5 mol%，而不影响立体选择性，从而得到 0.46 克 3a.通过简单蒸馏从粗反应物中几乎定量地回收了未反应的苯乙烯（94%），同时还回收了 72% 的IDPi 催化剂。
接下来，作者利用优化条件探索了反应的范围，如下图所示。
为了展示所获得的环化产物的合成用途，作者在克级的简易合成中获得抗抑郁药盐酸(R)氟西汀。使用 2.50 克亲电子试剂 1a 和苯乙烯 (2a)，经色谱纯化后可得到 2.20 克产物 3a。催化剂和未反应的苯乙烯易于回收。用 LiAlH4 处理 3a 后可生成(R)-3-（甲基氨基）-1-苯基-1-丙醇 (8)，这是合成抗抑郁药 (R)-阿托莫西汀、(R)-尼索西汀和 (R)- 氟西汀的常用中间体。经过简单的萃取处理，氨基醇 8 与对氯三氟甲苯在碱催化下反应，然后酸化，得到 3.05 克（96.5:3.5 er）(R)-氟西汀盐酸盐（9），总收率为 60%，只需进行一次色谱纯化。
为了阐明反应机理，研究人员进行了一系列同位素标记和光谱研究。首先利用 β-氘标记的苯乙烯（顺式-2a-β-d1 和反式-2a-β-d1）作为底物，证实了 IDPi 催化反应的立体特异性。如果发生的是分步机理，顺反异构化将表现在产物 3a-d1 的苄基位置。然而，反应混合物的 1H NMR 光谱表明，在生成的环加成产物 3a-d1 中，初始烯烃的立体化学结构得以保留。观察到的结果表明，IDPi 6b 催化的反应可能遵循一种协同的、并可能是异步的 [4 + 2] 型环加成途径。
为了估计环化反应中过渡态的几何形状，对底物 1a 中的烷氧基进行了选择性氧18标记，从而在不影响底物固有反应活性的情况下区分了羰基氧和烷氧基。随后，使用催化剂6b 将 1a-18O 加入优化的反应条件中。对 13C NMR 光谱的分析表明，标记氧完全掺入到产物 3a-18O 的羰基 C═18O 位置，这表明烯烃对亚氨基离子 I 的亲核进攻完全来自羰基氧原子。
作者提出了以下反应机理。催化循环由底物 1a 的质子化和随后的水消除启动，生成亚氨基离子 I。由于 I 的亲电性很强，此时会发生竞争性的副反应，如副产物 12 和 13 的形成。烯烃 2a 和 I 之间的对映体决定步骤以协同方式进行，从而产生第二个反应中间体 II。作者提出了两种完成循环的可行途径：从 II 中连续消除异丁烯，在第二个催化剂分子的帮助下生成产物 3a；或在水的促进下从 II 中消除叔丁醇，生成所需的产物。目前，作者正在对这一有趣的机理进行进一步研究。
