期刊：Nature Catalysis
DOI: 10.1038/s41929-024-01211-7
多组分反应已成为合成复杂分子的有力工具，消除了对多个合成步骤、保护基团和纯化程序的需要。其中，烯烃的多组分交叉偶联领域作为一种通用且适应性强的策略脱颖而出，它巧妙地从易于访问的构建块中组装出复杂的富含sp3的基序。过渡金属催化通过利用有机金属中间体的力量及其创造新键的能力，深刻地拓展了合成可能性的边界。醇、胺和酯是天然存在的官能团，占据了市售反应剂的大部分化学空间。将这些丰富的官能团整合到有机合成中，以及与固有醇和胺官能团相连的各种核心支架，可以迅速扩大化学多样性。然而，由于这些天然官能团的配位能力通常较弱（图1a），它们通常需要事先转化为具有更强配位能力的导向基团，如8-氨基喹啉、吡啶基、磺酰胺或亚胺基。为了调节反应性和选择性，在过渡金属催化的烯烃多组分反应中广泛使用了外部配体。通常，中性双齿配体是首选配体（图1b），导致形成具有五配位、18电子结构的烷基金属物种，配体很容易从中解离，形成16电子非螯合结构。因此，只报告了几个例子。受阴离子配位可以在没有额外配位阴离子的情况下实现电荷平衡这一事实的启发，作者提出使用阴离子双齿配体而不是中性配体将产生具有四配位几何形状和16电子结构的烷基金属物种38,39（图1b）。基于上述推测，作者开发了一种镍催化的烯烃1,2-二羰基化反应，该反应利用了一系列弱配位的天然官能团，包括醇、胺、酯等，作为非活化烯烃多组分反应中的辅助基团（图1c）。与单导向基团系统相比，该反应提供了易于获得的起始材料、实用性和广泛的底物范围，显著扩大了产物空间并提高了反应灵活性。
为了验证作者的概念框架，作者开始探索烯烃的二碳官能化方法。作为概念验证，作者选择了市售的α-烯烃（1）、苯基硼酸（2）和1-碘戊烷（3）作为模型底物（图2）。通过严格的实验，作者发现商业乙酰丙酮镍（Ni（acac）2）是最有效的催化剂，6,6′-二甲基-2,2′-联吡啶（A1）是最佳添加剂，碳酸钾（K2CO3）是硼酸活化剂，叔丁醇（t-BuOH）是合适的溶剂，最终以86%的分离收率得到所需的烯烃1,2-芳基烷基化产物（4）。
在优化反应条件后，作者的重点转向了对反应范围的全面探索，对烯烃的种类进行了初步检查。如图3所示，与2和3一起对各种非活化烯烃进行了审查，每种烯烃都带有一个天然官能团。作者首先研究了含有活性氢的醇和胺，它们很容易与卤代烃发生取代反应。具有伯、仲或叔醇官能团的烯烃积极参与镍催化过程，从而高效转化为各自的产品，具有高产率和独特的区域选择性（5-9）。此外，含有活性氢的乙烯基和烯基酰胺都参与了反应，为相应的产物提供了有合成价值的产率（10-13）。重要的是，用1,2-二取代烯烃的转化具有很高的立体特异性，以中等收率和优异的非对映体比传递产物（14）。该方法的多功能性进一步体现在将相邻位置含有活性氢的烯基酯（15-18）、烯基酰胺（19-21）作为可行底物。这些化合物都成功地参与了三组分偶联反应，以良好的收率和显著的区域选择性提供了相应的产物。酮部分也可以作为该体系中的导向基团，尽管其区域选择性较差（22）。有趣的是，即使是相对较强的配位官能团，如硫醚（23和24）、氰基（25）和膦酸酯（26），通常被认为是催化剂抑制剂，被发现是该体系中协调1,2-加成反应的有效导向部分，特别值得注意的是实施例24的成功，这再次强调了催化剂对反应性和区域选择性的显著影响。最后，使用非常弱配位的醚（27）作为官能团，以中等收率和优异的区域选择性获得了相应的三组分产物。受到这一结果的鼓舞，我们将官能团扩展为酸性苯酚（28），反应能够顺利进行。令人惊讶的是，当使用更强的路易斯碱性烯基胺（29和30）作为官能团时，反应也能够成功发生。此外，对于没有配位位点的非活化烯烃，观察到明显的差异（31），因为它们几乎不能产生预期的1,2-产物，但观察到少量的1,1-产物。这一观察强调，天然官能团的存在确实促进了反应性。
接下来，作者评估了烷基偶联剂的范围，结果总结在图4中。作者使一系列包含不同官能团的伯烷基卤化物与1和2一起进行反应。令人印象深刻的是，所有这些底物，包括来自复杂天然来源的烷基碘化物（46-50），都表现出高产率产生所需1,2-加成产物的能力。值得注意的是，CD3I的利用导致通过这种方法掺入氘标记的甲基（52）。令人印象深刻的是，即使是活化的烷基卤化物，如氯化苄（54）和α-溴酯（55），也能在相同的反应条件下以有利的产率产生所需的产物。该体系与多种易于转化的官能团表现出显著的相容性，包括烷基氯（34和35）、芳基溴（36）、醚（37和41）、酯（50、48-50和56）、酰胺（40）、氰基（42）、酰亚胺（43）和烯烃（46和47）。值得注意的是，烷基氯（32）和仲烷基溴（45）也能够参与其中。尽管在相同的反应条件下效率较低。这种广泛的兼容性为各种下游衍生产品开辟了重要途径。随后，一系列具有不同取代模式的芳基硼酸表现出参与该反应的能力，产生了具有强大反应性和出色区域选择性的相应产物（57-68）。值得注意的是，芳基配体的电子性质不影响区域选择性。此外，烯基硼酸也能高效地产生相应的1,2-加成产物（69）。此外，芳基硼酸酯能够在相同的反应条件下产生所需产物，尽管产率很低（5）。
为了展示这种方法的合成多功能性，在一个步骤中直接从简单的烯基醇和胺合成了两个结构不对称的分子（73和75）（图5a）。此外，这种三组分反应能够快速合成几种生物活性化合物的类似物。例如，从烯丙胺衍生物（76）制备了两种苯丙胺类似物（77和78）（图5b），从烯基酰胺（79）快速合成了米格列奈类似物（81）（图5c）四氢喹啉骨架代表了重要的药学意义的中心基序。该方法引入了一种途径，利用烯丙基酰胺（76）和邻卤代芳基硼酸（82）作为底物，结合完善的分子内C-N交叉偶联反应，获得这种3-烷基取代的四氢喹啉。采用此方法，成功合成了奥古司脲（85）的类似物（图5d）。
为了说明这种合成方法的广泛用途，作者还对生物活性化合物的关键中间体进行了快速合成。最初，作者研究了3-苄基-4-苯基丁酸（88）的合成，这是针对大肠杆菌的抗生素中的关键中间体51。这种方法有助于开发一种简洁高效的制备路线（图6a）。此外，作为关键步骤，通过这种方法实现了3-（4-F-苄基）取代的哌啶的合成，哌啶是许多生物相关分子如BMS-639623（参考文献52）和DPC168（参考文献53）中存在的结构部分（图6b）。此外，很明显，这种三组分方案的固有模块化和多功能性为轻松构建这些化合物的多样化库提供了充足的机会，为它们在医学应用中的进一步探索铺平了道路。
为了阐明这种镍催化的三组分反应背后的机理，作者进行了一系列机理实验。首先，涉及烯烃（70）和芳基硼酸（2）的双组分反应导致芳基化产物的形成，并消除了远端羟基（94），而没有硼酸则没有反应（图7a）。这些发现支持该反应是由烯烃迁移插入芳基镍物种引发的，有效地排除了烷基卤化物引发的可能性。自由基时钟基板导致形成开环产物（96b）（图7b）。此外，添加2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）完全抑制了反应的发生，高分辨率质谱检测到其与烷基的加合物（见补充图1）详细信息）。这些结果与烷基参与该反应一致。此外，当检测D-标记的烯烃（76-D）时，在初始位置之外没有检测到氘（图7c），表明在这种转化中没有链烷。值得注意的是，当使用缺乏配位基团的烯烃（97）和卤化苄（98）的组合时，以中等收率获得了具有优异区域选择性的1,1-加成产物（99）（图7d）。这一发现表明，弱配位羟基可以有效地与金属中心配位，并抑制该体系内的链走。基于上述研究所获得的见解，我们提出了镍催化多组分反应的机理途径（图7e）。该序列从Ni（II）配合物（I）与芳基硼酸的金属转移开始，产生Ar-Ni（II）物种（II）。随后的烯烃迁移插入导致烷基Ni（II）物种（III）的形成。然后，该中间体经历烷基重组，导致Ni（III）物种（IV）的产生。这种Ni（III）物种随后经历还原消除，产生1,2-加成产物和Ni（I）物种（V）。当使用缺乏配位基团的烯烃时，在自由基加成之前，中间体III会发生快速的链走，从而形成1,1-加成产物。
为了更好地理解非活化烯烃多组分交叉偶联的高区域选择性和天然官能团的作用，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算。如图7f所示，我们以一个由acac配体和天然羟基配位的四配位几何结构的二价镍络合物（CP1）作为反应势能面的初始点开始计算。随后，CP1被烷基（CP2）氧化，得到低势垒为2.7 kcal mol−1的Ni（III）中间体（CP3）。然后，该中间体经过还原消除，通过具有20.3 kcal mol−1势垒的过渡态（TS2）产生Ni（I）物种（CP4）。值得注意的是，作者还考虑了竞争性的链式行走过程。这些途径以过渡态TS3和TS4为特征，势垒分别为13.9 kcal mol−1和11.3 kcal mol-1。尽管CP6在热力学上是一种更稳定的六元苄基镍环59，但在动力学上不利于β-H的消除。总体而言，计算结果一致认为，阴离子acac配体的使用能够使镍上的弱官能团配位，以防止β-H的消除，从而形成1,2-区域选择性产物。此外，计算表明，联吡啶配体在稳定烷基镍（II）中间体（CP1）方面发挥作用，从而防止β-H的消除（详见补充图4）。
