期刊名：ACS Catalysis
DOI号：10.1021/acscatal.4c04316
镍催化的交叉亲电偶联反应( XECs )是利用易得的有机亲电试剂促进C
- C键形成的一个实用且有价值的平台。在这一领域取得了重大进展，特别是在开发不对称变体方面取得了重大进展，可以有效地合成具有立体sp3杂化碳中心的手性模体。最近，涉及单烯烃和双碳中心亲电试剂的分子间XECs的探索引起了人们的关注，因为它可以一步形成两个新的C
- C键，从而增加了分子的复杂性。该策略是对传统XECs的补充，特别是在获取或激活烷基亲电试剂时具有挑战性。然而，烯烃不对称分子间XECs的发展仍处于探索阶段，大多数例子仅限于卤代烯烃。一个显著的障碍是无法有效区分两种亲电试剂，从而实现与烯烃的有序加成和立体选择性交叉偶联，特别是在三组分体系中。最近，作者课题组和其他一些研究小组设计了有效的策略将非醚键烯烃参与到镍催化的不对称XEC反应中。在2019年，Diao等人报道了一种镍催化的苯乙烯与溴代芳烃的不对称分子间双芳基化反应。作者小组利用手性双恶唑啉BiOx配体和镍催化剂，通过氟烷基卤化物和芳基碘化物，实现了酯键非活化烯烃的不对称三组分氟烷基芳基化反应。进一步利用该方法实现了β，γ-乙烯基酮的不对称氟烷基烯基化反应，得到了对映富集的β -烯基酮骨架。在随后的研究中，多个课题组报道了利用卤代烷烃和芳基碘化物对包括丙烯酸酯、烯胺和乙烯基硼氢化物在内的烯烃进行不对称烷基芳基化反应。这些过程通过热驱动或光诱导镍催化使用化学计量的还原剂，或通过电化学镍催化探索使用电流作为还原剂。具体来说，乙烯基硼酸酯的三组分不对称XEC为获得手性有机硼酸酯衍生物提供了一种直接的方法，这些衍生物是生物活性化合物中非常有价值的支架，也是不对称合成中的通用砌块。尽管已经报道了涉及硼酸乙烯酯的三组分XEC反应的几个外消旋实例，但只有一个实例证明了对映选择性控制。此外，Xu和Wang报道了从乙烯基硼氢化物出发的两步不对称反应。然而，所有这些先例都需要使用烷基卤化物，主要是碘化物(Figure 1i )。因此，发展补充性的方法论对于扩大这一战略的范围和效用是势在必行的。![]()
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在作者正在进行的工作中，作者感兴趣的是通过光氧化还原和镍催化发展一个亲电试剂和一个C ( sp
3 ) -亲核试剂的不对称三组分双官能团化反应。最初，在乙烯基硼氢化物的背景下，作者观察到使用烷基亲核试剂如烷基草酸盐导致不同程度的脱硼化反应。为了解决这个挑战，作者设想在XEC条件下使用烷基亲电试剂来规避这个问题。在此，作者介绍了该策略的成功实现，并描述了乙烯基硼氢化物与芳基溴化物和易得的烷基羧酸衍生的氧化还原酯在光氧化还原和镍催化下的不对称三组分XEC
(Figure 1ii )。氧化还原酯与芳基卤化物的双组分XEC反应最初由Weix公开，(但尚未见以这些氧化还原酯为偶联试剂的不对称烯烃XECs的报道。该策略消除了使用或制备α -卤代硼氢化物或有机金属试剂的必要性，提供了对现有方法的替代，包括与α-硼氢化物的不对称交叉偶联，氢硼化，和烯烃的硼功能化，乙烯基硼氢化物与有机金属试剂的双功能化等。![]()
作者以乙烯基硼酸酯1、溴苯2和N -羟基邻苯二甲酰亚胺酯( NHP ) 3为模型底物，对催化剂和还原剂进行了评价(Table 1 )。以Ir[dF(CF3)
ppy ]2 ( dtbbpy) (PF6 ) ( Ir -Ⅰ)、NiBr2 · DME和手性双咪唑啉( BiIm )配体( S , S) - L1，以及化学计量的Hantzsch酯( HE )和Me2NBn组成的催化体系，在DMA /丙酮中，- 10 ° C下光照12h，以47 %的产率和91 %的对映体过量(
ee ) (Table 1 )合成了α -芳基硼酸酯4。值得注意的是，手性配体骨架对该转化的成功至关重要，其他手性双恶唑啉配体如Box、Pybox和Bi Ox的效果不如BiIm 。此外，作者发现BiIm配体的N -取代基的电子性质显著影响反应效率。例如，( S , S)-L2，在氮原子上含有两个4 -甲氧基苯基单元，导致4 (entry 2 )的产率降低。相反，使用具有贫电子芳香环的（S，S）-L3到（S，S）-L8，可以获得无与伦比甚至更高的效率（entries 3-8），尽管使用带有4-CF3-吡啶基取代基的（S、S）-L7会导致该领域的显著减少（entry
7）。因此，作者合成了配体( S , S) - L8，在氮原子上引入了两个4
- F -吡啶基团，并很高兴地观察到偶联效率的进一步提高，以75 %的收率得到了产物4，ee值达到95 % ( entry 8 )。值得注意的是，配体( S , S) - L4 ~ ( S , S) - L6和(
S , S) - L8是新设计的BiIm配体，其中( S ,
S) - L8的结构已通过X射线晶体学( CCDC
2382678 )确认。控制实验表明，镍催化剂、配体、HE和可见光的必要性，在没有任何物质的情况下(entry
11 )，没有观察到任何产物；而在没有光催化剂或Me2NBn的情况下，4 (entries 9 and 10)的产率仍在20 %左右。在其他条件相同的情况下，中性条件下使用tBu - BF3K导致产率显著降低，但ee值相当( entry 12 )。在已建立的优化条件下，作者继续探索了这种光氧化还原/镍催化乙烯基硼氢化物的不对称XECs的反应范围( Scheme 1 )。多种芳基溴化物与乙烯基硼酸酯1和氧化还原活性酯2发生高效偶联反应，以高产率和优异的区域和对映选择性合成了对映选择性富集的α -芳基硼氢化物和(
4-28 ,高达96 % ee)。值得注意的是，许多重要的官能团，包括酯、三氟甲基、TMS、砜、氰化物、醚、环酮和内酯，都是耐受性良好的( 4 - 18和20)。杂芳环如吡啶、二苯并[ b、d]噻吩、恶唑啉是相容的，但对映体过量值(
19、23、24 )略有降低。2-溴丙烷-萘环参与的反应能顺利进行，以较高的产率和优异的ee( 21和22 , 95 %和96 % ee)得到了所需的产物。除芳基溴化物外，以(
E ) -苯乙烯基溴化物为例，烯基溴化物的反应提供了不同产率的( Z ) - α烯基硼酸酯产物，具有潜在的ee ( 25和26 , ee分别为62 %和51 %)。观察到的Z选择性可能是由光激发Ir - I引起的烯烃的E到Z异构化引起的。19此外，其他缺电子的烯烃，如丙烯酸酯和乙烯基膦酸酯，被证明是很好的偶联伙伴，得到相应的产物具有优异的ee
' s ( 27和28 )。值得注意的是，通过X射线衍射分析，( R ) - 5 ( CCDC 2382677 )的绝对构型被明确指认。![]()
随后，作者将目光转向探索氧化还原活性酯的多功能性。环氧化还原酯和非环氧化还原酯都被证明是可行的底物，促进了简单羧酸直接转化为相应的β -烷基- α芳基硼酸酯，产率适中，ee ( 29 ~ 35 ,高达95 % ee)较好。值得注意的是，酮体组在温和条件下不受影响。使用环状二级脂肪酸，包括α-氨基羧酸，可以顺利地以较高的ee值得到相应的产物，但产率明显下降，这可能是由于二级烷基自由基和芳基溴化物(
36 ~ 38 ,最高达93 % ee)之间的竞争交叉偶联。此外，该方法还可应用于生物活性药物的修饰。在最优条件下，以二丙酮-
D -葡萄糖( 42 )和恩格列净( 43 )为底物的芳基溴化物，以Trolox ( 39 )、必降脂( 40 )和Gemfibrozil ( 41 )为底物的氧化还原酯类化合物均能以良好到优秀的ee值(高达95 % ee )完成反应。![]()
接下来，作者进行了一系列初步的机理研究来阐明反应路径(图2 )。加入自由基捕获剂2，2，6，6 -四甲基哌啶氧自由基(
TEMPO )后，目标产物4仅有微量生成，HR - MS检测到TEMPO加合物4a，表明可能有开壳物种的参与(Figure
2i )。以含有远端烯烃的NHP酯44为自由基探针，与硼酸乙烯酯1和芳基溴化物2的反应得到了61 %的产物45，可能是通过自由基加成，5
- exo - trig自由基环化和芳基偶联过程形成的(Figure 2ii )。观察到的低非对映体比例( drof3：1 )符合自由基环化机理。此外，Stern - Volmer荧光淬灭研究表明，光激发的*
Ir - I被HE显著淬灭，而不是被NHP酯或Me2NBn淬灭(Figure 2iii)。控制实验表明，在没有镍催化剂的情况下，仍然可以观察到大量的副产物4''，可能是通过烷基自由基的Giese型加成形成的。这表明NHP酯的SET还原，导致烷基自由基的形成，是由光催化循环引发的。此外，作者按照已知的步骤合成了手性L8连接的Ni ( II )溴苯配合物Ni - I，并考察了其在该光诱导XEC反应中的反应活性。在催化Ir−I和光照射下，复合Ni−I与硼酸乙烯酯1和氧化还原酯3的化学计量反应导致产物4的形成，产率为58%，ee为95%（Figure
2iv）。在Ni - I的催化作用下，硼酸乙烯酯1、氧化还原酯3和4 -溴三氟甲苯发生交叉反应，产物5的收率为45 % ( 93 % ee )，产物4的收率为5 % ( 95 % ee ) (Figure 2v )。这些结果支持了Ni
(Ⅱ) -芳基物种的参与。此外，在该不对称XEC反应中还观察到了正的非线性效应。为了深入了解Me2NBn碱基的影响，作者在有或没有Me2NBn的情况下使用模板底物进行了控制反应(Figure
2vi )。通过对反应进程的监测，发现Me2NBn的引入有效地抑制了双组分副产物的生成，即脱卤副产物4
'和Giese型副产物4 ' '。特别值得注意的是，在最初的10分钟内，在没有Me2NBn的情况下，观察到副产物4“的收率超过110%。作者推测Me2NBn的作用可能是抑制了α硼基自由基与HE自由基阳离子之间的氢原子转移过程。因此，生成的HE自由基阳离子可以作为更有效的还原剂，从而促进Ni
( 0 )物种的转化。提出的催化循环如Figure 3所示。在光照射下，Ir
(Ⅲ)转化为激发态Ir (Ⅲ)，激发态Ir (Ⅲ)与HE(
Ered = -2.2 V vs SCE)22发生还原淬灭，形成还原态Ir (Ⅱ)。随后，Ir ( II ) (或光激发的HE
)与NHP酯( E1/2 = -1.26
~ -1.37 V vs SCE) 23之间的单电子事件挤出一个CO2分子并释放烷基自由基I，然后与乙烯基硼酸发生自由基加成反应得到α -硼基自由基II。镍循环从Ni ( 0 ) III开始，Ni ( 0 ) III可以通过Ir ( II )或HE还原Ni ( II )或Ni
( I )物种产生。芳基溴化物与Ni ( 0 )发生氧化加成反应生成Ni
(Ⅱ) -芳基物种Ⅳ，后者捕获α -硼自由基Ⅱ生成Ni (Ⅲ)物种Ⅴ。Ni
( III ) V有望通过简单的还原消除得到最终产物和Ni ( I ) VI。Ni（I）[Ep（NiI/Ni0）=-1.17 vs SCE]和Ir（II）[E1/2（IrII/IrIII）=-1.37 V vs SCE]25之间的单电子转移事件使Ni（0）和基态Ir（III）再生，从而关闭了两个催化循环。或者，芳基溴与Ni（I）VI进行氧化加成形成Ni（III）VII，随后被Ir（II）还原生成Ni（II）（Ar）Br络合物IV，重新进入催化循环。在没有Ir
(Ⅲ)的情况下，HE27或HE与NHP酯28之间的电子给体-受体( EDA )复合物可能作为光敏剂( EDA实验见图S5)起作用。然而，与外源性光催化剂的存在相比，其效率是不够的。![]()
总之，作者发展了一种光氧化还原/镍催化乙烯基硼氢化物与芳基溴化物和羧酸衍生物在HE存在下的不对称三组分交叉亲电偶联反应。该转化通过区域选择性的自由基加成和立体选择性的α -硼烷基自由基的C ( sp3 ) - C ( sp2 )偶联进行，使用新开发的手性BiIM配体以优异的区域和对映选择性高效地获得了手性β -烷基- α -芳基硼氢化物。该反应不需要使用金属还原剂或烷基卤化物，在温和的条件下具有广泛的底物适用范围和良好的功能兼容性。机理研究揭示了潜在的反应途径，揭示了叔胺在抑制竞争性双组分副反应中的重要性。
