期刊名：Nature
DOI：10.1038/s41586-024-08195-1
碳基框架构成了从药物到材料等各种应用中使用的有机分子的骨干。因此，C-C键的模块化和高效构建是有机合成的最终目标之一。一般使用有机金属试剂和亲电试剂交叉偶联进行合成，但这一般需要其中一个偶联试剂作为有机金属亲核试剂进行预功能化，这增加了步数并需要处理潜在敏感的中间体。相比之下，交叉亲电偶联反应（XECs）绕过了有机金属试剂的使用，直接将两个亲电偶联伙伴偶联起来，但XECs通常由过渡金属催化，并依赖于外部化学计量还原剂进行催化周转。通常，这些反应需要至少一个在反应位点具有C（sp2）杂化的偶联伙伴来控制化学选择性。过渡金属催化的C(sp3) -C (sp3) XECs面临的挑战是倾向于形成均偶联副产物，而不是期望的异偶联产物（图1a），所以一般需要其中一个原料大量过量。
结合过渡金属对经济和环境的负面影响，开发替代的、不含过渡金属的战略是非常可取的。这不仅可以避免后续应用中潜在的金属污染问题，还可以扩大C(sp3) -C (sp3) XECs的范围。在这种背景下，最近出现了两份开创性的报告，使用电化学或酶的平台来实现这种极具挑战性的反应性（图1b）。这些方法依赖于其中一种底物形成自由基或阴离子中间体，然后这些中间体可以与第二个偶联伙伴形成C-C键。为了避免这些高活性中间体的不良副反应，需要稳定取代基（例如酰胺或芳烃），这从本质上限制了这些方法的反应范围，并需要使用完全未活化的底物。因此，到目前为止，两个完全未活化和不稳定的C（sp3）偶联体的无过渡金属XECs仍然是难以捉摸的，这清楚地突出了当前方法的局限性。
本文作者报告了一个与XECs相关的偶联的发现和调查，其中两个完全未活化的非有机金属C（sp3）片段在无过渡金属的协议中结合。烷基膦盐与烷基卤化物在空间位阻碱作为唯一试剂存在的情况下反应，产生偶联产物（图1d）。机理研究表明，该反应是由受挫离子对中不寻常的单电子转移（SET）实现的，这让人想起受挫路易斯对自由基反应。
长期以来，作者的团队一直致力于将磷盐的反应性转向不寻常的转化，如C-P复分解和后期磷化氢功能化的相关转化。在最近的研究中，作者发现如果磷盐含有叔烷基，除了活性更强的P-C （sp2）键外，磷盐的P-C （sp3）键也会被激活（图1c）。作者推断，这种意想不到的键激活可能是由不同的机制引起的，而不是氧化添加到金属催化剂中。实验证明该反应不需要过渡金属催化剂来产生烷烃产物，而是由位阻碱介导的。
利用上述实验结果，作者假设，磷酰化可以通过磷酰化原位生成α-叔烷基磷盐，而磷酰化可以通过磷盐的去质子化生成（图1d）。随后碱介导的加氢脱磷将使这两个C（sp3）亲电试剂之间的整体偶联不需要过渡金属催化剂的存在。
作者注意到传统的还原C-P键活化的预期副产物三苯基膦(5)仅形成少量（核磁共振（NMR）产率为9%），而5-苯基二苯并磷杂戊环4是该反应的主要副产物，核磁共振产率为86%。这表明，在5-苯基二苯并磷杂戊环4中，由于两个苯基C-H键被氧化成一个C-C键，磷部分起到了还原剂的作用（图2a）。
将叔烷基膦盐3置于不同的碱中，结果表明产物的形成强烈依赖于碱的大小（图2b）。
在该反应中加入TEMPO作为自由基诱捕剂，抑制了金刚烷的形成(8)。相反，TEMPO加合物7以62%的产率被分离出来，表明在反应中形成了叔烷基自由基（图2c）。有趣的是，与标准反应条件相比，4的生成率相似，因此其生成不受TEMPO存在的影响。
由于起始磷盐中的PPh3片段形成4需要损失两个芳基氢原子，因此接下来将含有过氘化苯基的磷盐9-d15置于反应条件下（图2d）。核磁共振分析表明，从该反应中分离得到的金刚烷在其中一个叔电子位（8-d）上含有72%的氘。
作者根据上述结果提出了一个合理的反应机制（图2e）。初始的磷酸盐被LiHMDS去质子化，生成的酰化物被烷基卤化物迅速烷基化，生成α-叔代磷酸盐A。然后，A和LiHMDS之间首先发生盐的复分解，形成一个空间阻碍离子对b。可能是因为LiX （X = Br或I）的形成是盐分解步骤的驱动力。实现偶联反应的关键步骤是从HMDS阴离子到受挫离子对b中的磷阳离子的SET，卤化磷盐中的这种SET过程可以通过紫外线照射光化学方式发生，也可以在含有强吸电子取代基的磷酸盐盐中通过可见光活化发生。
在盐B的最低能量异构体中，HMDS阴离子与磷离子的一个苯基形成C-H⋯负离子相互作用，并与第二个苯基形成额外的π -阴离子相互作用（图2f）。
作者进行了底物范围考察，收率中等至优异，适应范围广。
作者能够在一系列初步结果中利用这种新的反应性，超越偶联反应（图4）。基于C-C键是由磷酰化形成的知识，设计了N-烷基膦盐13和1 ω-二溴烷烃14的正式[1+n]环（图4a），进行两次烷基化。
作者还利用烷基自由基中间体的单电子反应活性进行了进一步的功能化。首先，我们能够用苯乙烯16拦截它，在15中构建一个四元中心，在一个步骤中形成两个新的C(sp3) -C （sp3）键（图4b）。同样，在标准条件下加入杂环17，产物18中又形成了一个C(sp3) -C （sp2）键。利用叔烷基自由基与磷苯基的氢原子转移步骤，含过氘苯基（1-d15）的磷盐偶联形成单氘产物12m-d。氘化反应对起始物质中磷结合的位置具有区域选择性，而不是使用传统方法容易发生氘化反应的多个其他位置。
在本文反应中，由关键受挫离子对产生的自由基最终参与产物的形成。作者设想这种自由基也可以用来通过原子转移过程介导其他开壳中间体的形成，从而扩大这种化学的适用性。当碘化烷基19和烯烃20在四苯基溴化磷和LiHMDS存在下反应时，形成C-C键，生成产物21。作者认为这个反应可以通过在PPh4阳离子和HMDS阴离子之间形成一个受挫离子对来进行，这导致苯基自由基可以在卤素原子转移步骤中与碘化烷基19反应。
