期刊名：Journal of the American Chemical Society
DOI:10.1021/jacs.4c12002
VAPOL衍生的磷酰胺配体L1唯一能够还原功能化二烯与醛和亚胺的还原偶联反应（方案1）。而二烯基（硅基）醚如1在末端反应给2型加合物，L1的加入将C−C键的形成转向亲核最少和空间最受阻的携带氧取代基的C原子，从而获得预分化的1,2-二醇3。缺电子的二烯，如山梨酸酯5也遵循“反向”路径：而不是在与酯相邻的π键上反应生成醛醇型产物6，如文献所述，Ni (0)/L1组合可与远端烯烃结合，并得到由烯酸部分终止的脱氧丙酸7。重要的是，3型和7型的产物具有完美的非对映选择性和高光学纯度。如果考虑到传统的镍催化二烯/羰基偶联反应的不对称变体一直难以捉摸，或仅限于特殊情况，它们所构成的挑战已经明确提到，这个事实就更加值得注意；直到最近才披出现更广泛范围的相关例子。
尽管在这个发展阶段，使用L1产生如此巨大后果的确切原因尚不清楚，但对这种有希望的新反应模式的进一步研究是必要的。具体来说，考虑到该基序在天然产物、已批准的药物和候选药物中的流行，在维夫-氨基醇的催化不对称形成中似乎特别值得推广。这种化合物可以通过两种区域互补的途径获得，这两种途径可以使亚胺或取代的氨基二烯进入“反向”偶联过程（方案1）。如果成功，这种方法很好地补充了催化非对称偶联反应，使用镍以外的金属通过各种机制途径形成1,2-氨基醇。
在第一次尝试中，作者之前已经证明了Ni (0)/L1结合Et3B作为启动子确实影响了二烯基硅基醚1与N-甲苯磺酰亚胺的偶联如果在反应混合物中加入水，得到1,2-氨基醇衍生物4（方案1）。然而，需要相当稳定的N-甲苯磺酰亚胺被认为是一定的缺点，没有获得反系列的途径。
因此，作者探索了第二种方法，即将一个受保护的氨基放置在二烯伙伴上与醛偶联。然而，从1,3-二烯基硅基醚1到1,3-二烯氨基甲酸酯8的简单外推由于反应活性低、区域控制不充分和不对称诱导差（方案2）。然而，在之前对山梨酸酯的研究中，作者观察到了吸电子取代基的有利影响。因此，作者采用了“推−拉”二烯E，E-13；虽然以前很少使用，但它们很容易以不同的保护格式制作，并且可以在氩气下的冰箱中长时间保存。在没有任何配体的情况下，镍催化的13a与苯甲醛偶联，如预期的那样，在酯附近，只得到醛醇衍生物rac-14；该反应可以在THF中以空气稳定的Ni (0)二苯乙烯配合物16（10 mol %）作为预催化剂，Et3B作为启动剂进行。如果将混合物与磷酰胺配体L1（10 mol %）互补，则对过程进行重编程，反构型的维氨基醇衍生物15a实际上形成为唯一的异构体（rr >20：1，dr >20：1），产率为91% ee；单次再结晶后，获得光学纯材料（99% ee）。通过单个晶体x射线衍射分析确定了15a的相对和绝对构型（图1）。氨基甲酸酯的性质起次要作用，因为13b−d反应同样好（方案2）；这提供了合成的灵活性，因为不同的保护基团可以在非常不同的条件下被裂解。N-烷基化氨基二烯，如17a，b同样合适，而邻苯二甲酰亚胺衍生物19反应不良；产物18a（R = Me）和18b（R = Bn）都具有良好的产量和相似的光学纯度，这表明有足够的范围（方案3）。氨基二烯17c,d以酰胺而不是酯基终止的优良ee进一步证实；高度通用的温雷布酰胺功能与[Ni (0)]催化剂可还原N−O键的相容性特别值得注意。
由于文献知道在各种情况下，7,7‘-二取代VANOL配体作为VAPOL衍生催化剂体系的有利替代品，制备并测试了磷酰亚胺L2。然而，这种特殊的配体在目前的情况下是完全不够的（方案3）；只有外消旋物的背景反应似乎是有效的。由于L1和L2是类似的拱形联芳基衍生物，这种差异是惊人的，目前无法解释；因此，L1仍然是唯一能够“反转”镍催化还原偶联反应的配体，同时使它们具有高度的对映选择性。
在优化中所做的一些额外的观察结果值得一提。具体来说，导致rac-14的反应比由L1控制产物15a的不对称反应要快得多。因此，在整个偶联过程中保持催化剂的完整性至关重要；即使是少量的未连接的Ni (0)或胶体镍，也会产生大量不需要的区域异构体和/或可能引起外消旋背景反应。事实证明，过量使用二烯（≥2等量）是有益的，它驱动转化，同时，似乎稳定镍配合物在催化剂静息状态。在这些条件下，保证了良好的重现性，区域异构体14的形成被很大程度地抑制；如果需要，可以在检查过程中回收多余的二烯。
只有Et3B适合作为启动子，而Et2Zn在普通镍催化还原偶联反应中有良好的记录。这种显著的差异已经在方案1中所示的逆耦合反应中被观察到，但没有很好的解释。水的作用（1−3等量）的作用也是如此，它用于镍催化二烯基硅基醚1与N-甲苯磺酰亚胺的偶联，得到共构型氨基醇衍生物4（方案1），但在目前的情况下被证明是不利的。
在优化条件下，将（杂）芳香醛以THF中二烯13a为溶剂反应（图1）。所有反应都是在稳定的Ni (0)配合物16作为预催化剂下进行的，经过对照实验表明，更敏感的Ni（cod）2没有优势。与预期一致，电子性质和空间需求的醛都反应良好，得到相应的反配置的维氨基醇衍生物（dr >20：1），一般产率好，高rr，优秀的ee。大多数化合物都是良好的晶体材料，在几乎所有的情况下，一个单一的重结晶都可提供光学纯产物（≥99%ee）。与众多官能团的相容性值得注意；具体来说，25中的芳基氯不被Ni (0)催化剂激活。然而，4-溴苯甲醛并不合适，尽管芳基溴化物在与山梨酸酯的“逆”偶联反应中没有通过5；差异可能是动力学的，因为山梨酸盐的反应比推−拉二烯13a更快，因此，Ni（0）氧化加成到C-Br键中的可能性较小。27中的邻位甲基取代基对偶联反应没有构成严重的空间障碍，尽管rr低于其他情况。对三氟甲基苯甲醛是镍催化还原二醇合成中最具有挑战性的底物之一，但在目前的环境下完全符合。同样地，−B（pin）取代基的兼容性也被认为是优点，因为该组为功能化提供了充足的机会。N-Boc-吡咯-2-甲醛和呋喃-2-甲醛也取得了良好的效果。尽管低价镍具有亲硫性，但相应的噻吩衍生物仍有明显的结果。然而4-氰苯醛导致不完全转化，ee仅有68%。假设含硫杂环和−CN基团分别与L1竞争镍中心，从而产生非手性体系，导致外消旋背景反应。紧密结合使吡啶-4-缩甲醛不合适；此外，肉桂醛、桃金娘醛和丙醛基本上没有反应。
对于脂肪族醛，磷酰胺配体L1的区域控制不那么严格，在标准条件下产物的分离产率总是较差（≤35%）。令人满意的是，用甲苯取代THF对转化率、区域选择性和ee有积极的影响，当使用更大过量的Et3B（也作为甲苯溶液）时，THF就会增强。由于甲苯不是芳香族醛的最佳选择，这种显著的溶剂效应是惊人的。尽管两种区域异构体的混合物仍然形成，但通过快速色谱法证明它们是可分离的；目标反配置的vic-氨基醇衍生物的产率可观，ee优良（方案4）；它们的构型被类似于芳香族。较低水平的区域控制表明，当脂肪族底物在区域决定过渡态连接到镍中心时，与L1的扩展的π-系统缺乏一些有利的二次相互作用，而芳香醛似乎从中受益。为了改善结果，作者测试了在任何一个反应伙伴中放置芳香族取代基是否有帮助。然而，两者都没有使用相应的苄基酯(cf,43b)、含芳烃保护基团（−OTBDPS,−OPMP）和含苄基氨基甲酸基的氨基二烯15c基团均有显著改善。一个更合理的方法来解决这个问题，必须等待更好地理解在负载催化剂内的结合姿态。
克级反应效果很好（方案5）。用缓冲的过氧化氢水溶液进行氧化检测被证明是方便的，允许在克尺度上分离化合物15a，产率和光学纯度几乎不变；多余的二烯主要通过闪光色谱回收。虽然vic-氨基醇作为一种特权结构基序的相关性不需要任何特别的说明，但值得一提的是，本文制备的产品的酯或（Weinreb）酰胺末端为下游功能化提供了一个额外的处理。这一概念可以通过将15a直接转化为内酰胺46和衍生的哌啶47来说明；这种类型的杂环具有不同的生物活性。另一个以49为代表的杂环基序是通过添加15a羟基的定量氧-michael来获得的。也可以通过邻基参与利用−NHBoc取代基；因此，用氯化亚砜处理15a会使次级−OH基反转，形成环氨基甲酸酯48作为受保护的氨基醇衍生物。这一策略填补了目前的覆盖空白，因为通过E,Z-13a作为偶联伙伴直接访问同步系列，虽然有可能，但在再结晶前出现了少量的产品50（方案5）。
以上总结的结果为不断增长的不对称转化列表增加了另一个重要的条目的，其区域化学过程被VAPOL衍生的磷酰胺L1作为配体到Ni (0)催化剂从根本上改变。文献中强有力的证据表明，二烯（或其他不饱和烃）与碳基衍生物的反应始于氧化环金属化，目前没有迹象表明导致维克氨基醇的还原偶联会被触发；它可能遵循方案6所示的一般催化循环。然而，到目前为止，L1在改变结果和在一组≈50种不同配体中发挥对映体控制方面具有独特有效的原因，包括拱形配体L2，仍不清楚。机制研究证明有很多原因；因此，在正在进行的调查得出坚实的实验和计算证据之前，作者故意避免绘制更详细的图像。尽管有这种要求，本文公开的方法可以说是对催化不对称转化的有价值的补充，该转化通过在形成互联的C−C键时创建两个立体中心，允许由现成的底物形成珍贵的氨基醇衍生物。与此同时，“倒置”镍催化的偶联反应越来越明显地成为可能，其作用范围也越来越广。
