期刊名：《AngewandteChemieInternationalEdition》
DOI：10.1002/anie.202413652
在现有方法中，对映选择性过渡金属催化的C-H烷基化反应是获得手性季碳的最经济的原子和步骤路线之一，因为起始材料相对容易获得，而且反应过程中原子损失最少（方案1a）。尽管这一工艺很吸引人，但也常常面临一些巨大的挑战，如惰性C-H键活化反应活性低、立体受阻的1,1disubstitutedalkenes难以插入所形成的C-M-H中间体，以及难以控制区域选择性和对映选择性等。芳基C-H烷基化已经取得了很大进展，其中相对活泼的杂芳基C-H键或非活泼的芳基C-H键被Pd、Rh、Sc、和Ir激活，得到相应的芳基C-M中间体，这些中间体非常稳定，可以进一步插入1,1-二取代的烯烃，最终得到高ee的季碳（方案1b左）。Yu和Suginome利用烯丙基C-H键或邻近杂原子的C-H键生成烷基C-M中间体，这种中间体也足够稳定，可以被1,1-二取代烯所截留，从而得到高ee值的手性季碳（方案1b右）。然而，尽管生物活性分子中广泛存在此类结构基团，但如何活化酰基C-H键以形成带有易转化羰基的手性季碳仍是一个难以攻克的难题。造成这一难题的一个可能原因是，不稳定的C(O)-M中间体可能会发生脱羰基反应，释放出CO物种，这不仅会抑制金属活性，还会阻碍手性配体与金属配位，导致选择性降低。为了解决这个问题，Chang及其同事使用Ru催化剂探索甲酰基C-H烷基化，获得了含有立体受阻季碳的羰基吲哚作为主要产物（方案1c）。
考虑到带有手性季碳的羰基吲哚广泛存在于生物活性分子中，且其合成在过去几十年中受到了广泛关注，南开大学叶萌春课题组使用配体配位的氧化膦镍和铝双金属催化剂实现了甲酰胺与烯烃的高区域选择性和高对映选择性C-H烷基化反应（方案1d），构建了多种带有手性季碳的羰基吲哚，收率高达94%，ee值高达95%。广泛的底物范围和手性羰基季碳的多功能转化证明了当前方法的潜在用途。
作者以S1为模板底物对反应进行了初步探索（方案2），最终发现在没有外加Al的条件下，环化反应不发生，而外加20%molAlMe3后，环化反应顺利进行并能以30%的收率和单一的选择性构建exo型环化的季碳产物。基于此结果，作者首先筛选了各种骨架衍生的PO配体，结果表明手性二胺和手性联萘酚衍生的PO对该反应没有活性（PO1-PO4），而虽然以TADDOL骨架衍生的PO为配体能够极大地提高反应活性（PO5），但是没有对映选择性控制。直到以手性联萘胺衍生的PO7作为手性配体时，反应能够以较低的ee值得到目标产物。据此，以连萘胺为基本手性骨架，作者探究了氮上的取代基（PO8-PO11）对反应的影响，最终发现3，5-二甲基苯基取代的PO10是反应的最优配体。在此最优配体的条件下，作者对其它常规条件进行了考察并发现，一方面Lewis酸对反应的影响较大，酸性稍弱的AlMe2Cl没有活性；另一方面，温度对反应也有较大的影响，室温为最佳温度，在此基础上升温或降温均会导致反应ee值下降；同时，0℃时的高反应活性表明目前的最优催化条件具有较高的反应性。
在最佳条件，作者首先探索了甲酰胺分子的影响。如方案3所示，甲酰胺氮原子上的各种直链或支链烷基取代基都具有良好的耐受性（1-10），相应产物的收率为66%-94%，ee为78%-95%。值得注意的是，含氧官能团的存在导致产率和ee值略低（6和9），这可能是由于O原子与Al-Lewis酸配位的缘故。与烷基取代基的良好性能相比，芳基取代基的产率和ee值都有所下降（11）。作者推断芳基取代基可能会降低羰基的电子密度，从而进一步抑制羰基与Al-Lewis酸的配位。根据产物11的晶体结构，手性季碳的绝对构型被指定为R。N原子正位和偏位上的取代基导致ee值下降（12-14），而包括电键合基团（15-17）和电子吸收基团（18）在内的各种对位取代基则具有良好的相容性，可提供87%-91%的产率和90%-92%的ee值。接下来，作者研究了烯基的影响。带有甲基（19和20）和烷氧基（21和22）等电子捐赠基团的芳基取代基以及融合（杂）芳环（23-25）都具有很好的耐受性，可生成相应的产品，产率为76%-88%，ee值为78%-93%。值得注意的是，杂芳基环的存在通常需要更多的AlMe3用量和更高的温度（23-25），这可能是因为杂原子的配位降低了AlMe3的路易斯酸度。同样，Cl(26)、F(27)和CF3(28)等吸电子基团在反应中也有很好的相容性，产率为61%-88%，ee值为85%-90%。与芳基取代基相比，烷基取代基（29和30）的产率仍然很高，但ee值有所下降（产率为64%-80%，ee值为52%-70%）。作者推测，结构更灵活的烷基取代基可能会削弱对映体选择性控制。令人惊讶的是，高度立体受阻的三取代烯烃（31）甚至四取代烯烃（32）在高温下仍能很好地发挥作用，相应产物的收率为71%-77%，ee为53%-63%。
为了证明当前反应的实用性，作者进行了产物转化和生物活性分子的合成。模型反应在克级规模下进行，顺利得到产物1，产率略有下降，但ee值没有损失（方案4a）。用Lawesson试剂或LiAlH4处理化合物1，可将其转化为硫代酰胺（33），收率为71%；转化为胺（34），收率为84%。此外，通过连续的氧化和水解，N原子上的甲基保护基团可以被去除，从而得到产率为71%的产物35。随后的开环过程产生了一种具有手性季碳的有用氨基酸（36）。鉴于生物活性分子中广泛存在带有手性季碳的吲哚，作为一系列CCR9趋化因子受体拮抗剂或调节剂的关键前体的化合物38在标准条件下以81%的收率和90%的ee成功合成（方案4b），这表明这一方法可能具有广泛的应用前景。
为了进一步了解其机理，作者进行了相关的机理实验。氘标记实验表明，甲酰基H完全转移到了烯末端（方案5a）。在平行实验中没有观察到明显的动力学同位素效应（kH/kD=1.04）（方案5b），表明甲酰基C-H的裂解不会参与速率决定步骤。此外，还观察到与Ni、PO和底物有关的反常动力学行为，表明双金属催化剂的形成和环化过程可能非常复杂（详见佐证资料）。在标准条件下但在80℃下将辛-4-炔加入到反应中时，分离出了原始环化产物1，收率为34%，ee为85%，同时分离出了新产物39，收率为54%，ee为54%（方案5c）。产物1和39的不同ee表明，这两种产物可能是通过不同的中间体形成的。最后作者提出了一个可能的反应机理（方案5d）：首先，S1与PO-Ni-Al双金属催化剂配位，得到了中间体A；随后中间体A会与烯烃直接进行分子内配体-配体氢转移（LLHT）从而形成中间体B，最后还原消除得到产物1。然而，若4-辛炔被加到反应体系中，生成的中间体A则可能直接与炔烃进行分子间配体-配体氢转移，进而形成中间体C，随后烯烃插入到C(O)-Ni键或Ni-C键中得到中间体D或D’，最后还原消除得到化合物39。
综上所述，作者在温和反应条件下，通过Ni-Al双金属催化的甲酰胺C(O)-H键与烯烃烷基化，以单一的区域选择性和高的对映选择性构建了含甲酰基的手性季碳。其中，反应成功的关键是联萘胺手性PO配体桥联的Ni-Al双金属催化剂；在此基础上，反应能够很好地兼容一系列二取代、三取代甚至四取代的烯烃，最终以高达94%的收率和95%的ee值合成了多种含有手性季碳的羟吲哚。另外，产物中酰胺基、吲哚酮和芳环取代基的转化实验表明了该方法的实用性。最后，机理实验揭示了Ni-Al双金属催化条件下，反应更有可能通过LLHT机理来构建季碳手性中心。
